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HR-NICE症状虽轻却不容忽视 急性高危非致残性缺血性脑血管病（HR-NICE）患者，即高危短暂性脑缺血发作（TIA）和轻型卒中患者，占整体脑血管病的50%~60%，临床症状轻微，很容易被患者及家属忽视。而研究显示，HR-NICE也是早期最易复发的脑血管病急症，一旦复发常造成患者终身残疾乃至死亡。因此，HR-NICE患者已成为全球脑血管病防治的重点人群。 我国每年新发HR-NICE患者约300万，如何降低这些患者的高复发率成为中国脑血管病防治的关键问题。2013年王拥军教授提出了阿司匹林叠加氯吡格雷的短程双通道双效应联合治疗方案（即CHANCE方案），突破了非致残性脑血管病领域无法使用联合抗血小板治疗降低复发的禁区（NEJM，2013；Circulation，2013，2015），改写了欧美多国指南，开创并引领了短程联合抗血小板治疗新时代。 疗效跟踪发现新的研究问题 随着CHANCE方案在我国的推广，越来越多的高危TIA和轻型卒中患者得到了有效治疗。然而在跟踪研究中，新的问题出现了，并不是所有患者都能达到理想治疗效果，患者和患者之间还可以进一步精准划分吗？ 围绕这个设想，首都医科大学附属北京天坛医院、国家神经系统疾病临床医学研究中心王拥军团队继续探索，系统开展了HR-NICE患者抗血小板联合治疗药物基因组学研究。最终发现，氯吡格雷吸收与代谢通路的关键基因ABCB1、CYP2C19和F2R均显著影响CHANCE方案疗效，这一系列研究先后发表在《美国医学会杂志》（JAMA）、《循环》杂志（Circulation）、《美国医学会神经学杂志》（JAMA Neurology）上。 研究显示，我国携带CYP2C19功能缺失等位基因的患者约占HRNICE患者总数的57%，而等位基因的缺失，将影响氯吡格雷药物的吸收与代谢，意味着这部分患者对目前指南推荐的CHANCE方案疗效较差。 针对这一临床问题，王拥军教授提出了替格瑞洛联合阿司匹林的“绕行基因”替代治疗方案（CHANCE-2方案）。随后，团队研发了基于口腔黏膜脱落细胞的无创快速基因检测技术（GMEX系统），并顺利完成了预试验。 CHANCE-2方案精准划分患者群体 经过临床研究设计和充分准备工作后，团队设计和组织实施了CHANCE-2研究，这是一项国际化多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照临床试验。研究旨在比较在携带CYP2C19功能缺失等位基因的HRNICE患者发病24小时内，替格瑞洛-阿司匹林与氯吡格雷-阿司匹林双联抗血小板治疗的有效性和安全性。 该研究从2016年开始设计、在全国202家分中心开展，自2019年9月至2021年3月利用GMEX系统POCT（Point-of-care）方法进行快速基因分型检测，对11255例患者进行CYP2C19等位基因的快速筛选，最终纳入受试者6412例。研究引入规范的第三方监督、仲裁与评价机制，邀请中、美、法3国临床方法学专家组成数据安全监查委员会，设置由美国专家组成的事件仲裁委员会，保障了CHANCE-2临床研究的科学性和可靠性。 研究结果显示，替格瑞洛-阿司匹林组能够相对降低23%的90天卒中复发风险（HR0.77，95%CI0.640.94）；在安全性终点（GUSTO定义的中重度出血）方面，替格瑞洛-阿司匹林组与氯吡格雷-阿司匹林组未见显著性差异（HR0.82，95%CI0.341.98）。 研究获得的结论是：对发病24小时内的HR-NICE患者进行基因分型检测，携带CYP2C19功能缺失等位基因的患者使用CHANCE-2治疗方案可使卒中复发风险相对降低23%，即CHANCE-2方案可进一步降低HR-NICE患者的卒中复发风险。 CHANCE-2研究结果的发布，标志着我国在脑血管病精准医学研究领域走在了世界前列。根据CHANCE-2的研究结果推算，我国每年可减少约3万例卒中患者的复发，以每例患者直接住院医疗费用约3.5万元计算，每年可为我国节省约10亿元医疗费用。 |
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