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继上篇对丁型肝炎病毒（HDV）的介绍之后，本期我们将为大家带来此次美国肝病研究学会年会（AASLD2021）上公布的关于戊型肝炎病毒（HEV）的研究报道。 免疫低下的个体感染HEV后容易发展为慢性，并且快速发生肝纤维化和肝硬化。HEV基因型3（HEV3）和4（HEV4）与多数慢性病例有关。临床上迫切需要一种合适的动物模型。本研究旨在建立一个慢性HEV3和HEV4感染的免疫功能低下的兔子模型（图1），并用该模型评估HEV239疫苗和抗病毒药物的有效性。 研究人员使用环孢素A（CsA）诱导兔子的免疫损伤；用兔HEV3（HEV-3ra）、人HEV3或HEV4（hHEV3或hHEV4）攻击经CsA处理的兔子。HEV-3ra感染的未经CsA处理的兔子、模拟感染的CsA处理或未处理兔子分别作为急性感染对照、仅CsA处理对照或阴性对照。研究者通过qRT-PCR检测感染后第13周的HEV标志物，并通过H&E染色和Masson染色分析感染后第4、8或13周的肝脏病理变化；对有或无纤维化的肝脏进行转录组学分析；并分别在诱导免疫抑制和药物试验之前或期间进行疫苗接种。 结果显示，与HEV-3ra急性感染组相比，所有经CsA处理的兔子在感染HEV-3ra后（7/7）均表现为慢性病程。感染后第4、8和13周时，分别观察到0%（4/4）、50%（2/4）和14.3%（1/7）的动物出现肝纤维化，而在其他三个对照组（n=3/组，所有时间点）中均未观察到肝纤维化。 此外，经CsA处理的兔子感染hHEV3后，分别有66.7%（4/6）和33.4%（2/6）在第13周出现慢性病变和肝纤维化，对于hHEV4，相应比例分别为100%（4/4）和75%（3/4）。在出现肝纤维化的实验动物中，研究者观察到一些纤维化基因（TGF-β1、IL-1β和SPHK1）及其调节因子（Fosl2）或受体（IL1RL2）、一些肌成纤维细胞标志物（Vim和CCR2）以及与基质重塑相关基因（COL8A1、TIMP2、MMP9、MMP12、MMP17）的显著上调。 在CsA处理、诱导免疫抑制前接种10 μg×2剂 HEV 239疫苗，所有兔子均未感染HEV-3ra、hHEV3或hHEV4。但若在诱导免疫抑制后接种疫苗，疫苗保护策略失败，75%（3/4）感染HEV-3ra感染。即便将接种剂量增加至10或30 μg×3剂，仍分别有100%（4/4）和75%（3/4）感染。 对经CsA处理的慢性感染兔子给予每日30 mg/kg利巴韦林治疗，1~2周内粪便病毒载量下降，而每日给予80 mg/kg索磷布韦治疗，粪便病毒载量无变化。 综上所述，HEV-3ra、hHEV3和hHEV4可在免疫功能低下的兔子中诱发慢性感染和肝纤维化，这是研究免疫功能低下条件下慢性HEV感染的合适模型。在家兔模型中，在免疫抑制前接种HEV 239，可产生有效的保护作用，但在免疫功能抑制时接种则无保护力。利巴韦林单药可有效清除免疫功能低下家兔的HEV感染，而索磷布韦则不能。 图1.慢性HEV3和HEV4感染的免疫低下兔模型 （引自AASLD2021, oral-228.） 参考来源：Qiyu He, Lin Wang, Ling Wang, et al. IMMUNOCOMPROMISED RABBIT AS A NEW MODEL OF HUMAN CHRONIC HEPATITIS E VIRUS GENOTYPE 3 AND 4 INFECTION, PRECLINICAL DRUG TESTING AND VACCINE EVALUATION. AASLD2021, oral-228. 由HEV感染引起的急性病毒性肝炎（AVH-E）在妊娠期通常很严重，可导致急性肝衰竭（ALF），死亡率高达65%。临床需要更好的生物标志物来预测患者结局。这项研究中，研究人员进行了全面的代谢物谱研究，以了解AVH-E的发病机制和向ALF-E进展的情况，并通过多因素分析确定ALF-E和AVH-E中常见和特定的代谢物和途径。 研究者对妊娠期（P）的AVH-E（Gr.1, n=10, 24.5±2岁）、ALF-E（Gr.2, n=12, 26±2岁）和HC（Gr.3, n=7, 24.5±2岁）受试者进行血浆代谢组学研究，并与非妊娠期（NP）的急性HEV（Gr.4, n=10, 28±3岁）、ALF-E（Gr.5, n=8, 35±1岁）患者进行比较。使用超高效液相色谱-串联质谱（UHPLC-MS/MS）结合多变量统计分析确定与结果相关的常见和特定的代谢物和途径。 结果显示，与健康对照组相比，HEV感染患者的血浆代谢组学共鉴定出278种代谢物。多变量主成分分析（PCA）发现NP AVH-E和HC P之间的关系比ALF-E更密切（图A）。然而，与Gr.3相比，在Gr.1和Gr.2中鉴定出与12条通路相关的225种显著改变的代谢物（P < 0.05）。其中126种代谢物在Gr.1和Gr.2中是常见的，然而，20种特定于核黄素代谢的独特代谢物在Gr.1中上调。71种与D-谷氨酰胺和谷氨酸代谢、泛酸和CoA生物合成、β-丙氨酸、精氨酸和脯氨酸代谢相关的代谢物在Gr.2中上调（图B）。 研究者观察到11种属于烟酸和烟酰胺代谢的代谢物在妊娠和非妊娠ALF-E中均显著上调（图C）。 研究表明，显著上调的烟酸和烟酰胺途径参与推动了妊娠和非妊娠患者ALF的发展。显著上调的D-谷氨酰胺和谷氨酸途径以及B-丙氨酸途径可以预测妊娠患者的ALF-E。 图2.UHPLC-MS/MS结合多变量统计对常见和特定的代谢物和途径进行分析 （引自AASLD2021, oral-227.） 参考来源：Anoushka Saxena， Prabhjyoti Pahwa， Hamda Siddiqui， et al. THE METABOLOME PROFILING OF PATIENTS INFECTED WITH HEPATITIS E VIRUS UNRAVELS THE ROLE OF NICOTINATE AND NICOTINAMIDE PATHWAY AND D-GLUTAMINE AND GLUTAMATE METABOLISM IN THE DEVELOPMENT OF ACUTE LIVER FAILURE. AASLD2021, oral-227. |
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