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七彩祥云翻译组出品 脓毒症是一种威及生命的疾病，也是一种全球性的疾病负担。今天，这种异质性综合征被定义为由于宿主对感染反应失调而引起的严重器官功能障碍，并重新强调免疫病理生理学。尽管在过去三十年中进行了大量的实验和临床研究，但对该综合征的病程和结局产生积极影响的能力仍然有限。循证治疗仍然包括基本的因果性和支持性措施，而血液净化或靶向免疫治疗等辅助性干预措施仍然没有有效性的证据。通过这篇综述，我们旨在提供脓毒症免疫病理生理学的概述，更新针对脓毒症和脓毒症休克过程中不同免疫机制的治疗方法的选择，并呼吁从病原体到宿主反应的模式转变，作为一个潜在的更有希望的角度。
关键词：脓毒症、脓毒性休克、免疫病理学、炎症、脓毒症治疗 脓毒症是一种危及生命的临床疾病，具有广泛的生理和生化异常。脓毒症3.0将脓毒症定义为由宿主对感染反应失调引起的器官功能障碍，首次强调先天和适应性免疫反应的关键作用。每年大约有4900万人受到脓毒症的影响，据估计1100万人死亡是由脓毒症引起的，占全球总死亡人数的19.7%。在全球范围内,平均死亡率似乎在下降，然而高达25%的患者仍然死于脓毒症。脓毒性休克是脓毒症的一个亚组，以严重的循环、细胞和代谢异常为特征，医院死亡率接近60%。在过去的几十年里，对脓毒症的全面定义一直是不断发展和完善的主题，尽管我们对脓毒症的起源、病理生理学和免疫机制的理解在过去的30年里取得了进展，但我们对成功和特定治疗干预措施的选择仍然很有限。目前仅有及时的液体复苏和早期使用广谱抗生素可以降低死亡率，正确诊断脓毒症的时间和病因是给予支持和辅助措施的一个决定性的因素，这意味着提高对脓毒症的认识和在脓毒症领域推广质量改进措施，以及新型诊断和干预措施的发展，可以有效地提高患者的生存率。与一般的局部感染相比，脓毒症是对炎症和抗炎症免疫平衡的多方面破坏。促炎和抗炎途径的上调导致免疫系统细胞因子、介质和病原体等相关分子的释放，导致凝血和补体级联反应的激活。识别病原损伤相关分子模式(PAMPs，如内毒素和外毒素、脂质、或DNA序列)或宿主来源的内源性危险信号(损伤相关分子模式DAMPs)是启动信号。这些分子激活抗原提呈细胞(APCs)和单核细胞表面的特异性受体(toll样受体，TLR)，从而通过参与炎症、细胞代谢和适应性免疫。虽然促炎和抗炎途径都被上调，但由此导致的炎症会导致进行性组织损伤，最终导致多器官功能障碍。在许多患者中，由激活细胞表面分子的下调、免疫细胞凋亡增加和T细胞耗竭引起的免疫抑制导致病程后期的“免疫麻痹”，在病程后期患者容易遭遇医院感染、机会性致病菌和病毒复活等二重感染（图 1）。抗原提呈细胞、单核细胞上PAMPs和DAMPs与TLRs结合致信号转导，导致活化B细胞核因子- κ -轻链增强子(NFκB)转位进入细胞核。这导致了“早期激活基因”的表达，包括各种促炎因子如IL-1、IL-12、IL-18、肿瘤坏死因子α (TNF-α)和干扰素(IFNs)。随后致细胞因子(如IFN-y、IL-6、IL - 8、补体和凝血途径的进一步激活，通过负反馈调节促使适应性免疫下调。在脓毒性疾病的早期阶段，表现为促炎和抗炎细胞因子的增加，免疫表型的净效应(低反应vs高反应)仍然是高度个体化的，并造成相当大的诊断困难。作为先天免疫系统的一部分，中性粒细胞是抵御病原体第一道防线的重要组成部分。严重的细菌感染通过粒细胞成熟诱导骨髓中成熟和不成熟的中性粒细胞紧急释放。当通过PAMPs中性粒细胞或DAMPs激活时，未成熟的中性粒细胞表现出吞噬作用和氧化应激能力的降低。临床恶化通常与这些细胞水平升高相关，反过来又与中性粒细胞细胞外杀菌网络(NETs)的自发产生和释放增加有关。NETs是弥漫性的细胞外结构，由解凝的染色质、颗粒蛋白和核蛋白组成，具有固定广泛病原体的潜力。这些细菌包括革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌、病毒、真菌，非典型病原体和寄生虫，因为它们的大小无法被定期吞噬，已知NETs的释放可由细胞因子和趋化因子触发，但也可由血小板激动剂（如凝血酶、ADP、胶原蛋白、花生四烯酸）和抗体触发。由于过度生产或降解不足而引起的NETs发生的增加被证明与高凝血和内皮损伤有关。
图1. 脓毒症和脓毒性休克过程中免疫系统促炎和抗炎反应的变化。HLA-DR,人类白细胞抗原-D相关;IgM/G,免疫球蛋白 M/G; IL,白细胞介素; IFN,干扰素γ; PAMPs,病原体相关分子模式; TNF-α,肿瘤坏死因子α; TLR,toll 样受体.
脓毒症引起的凝血功能障碍 (及内皮细胞在脓毒症中的作用)
脓毒症常与凝血功能障碍有关，凝血功能障碍是一种重要的并发症，可导致器官功能障碍。最近发表的一项对1895例日本患者的分析显示，29%的危重脓毒症患者诊断为脓毒症诱导的凝血病，即弥漫性血管内凝血(DIC)的同义词。国际血栓与止血学会(ISTH)将DIC定义为“一种获得性综合征，其特征是由于不同原因引起的血管内凝血激活并失去定位，它可起源于微血管系统并引起其损伤，如果损伤足够严重，可导致器官功能障碍”。脓毒症相关DIC被描述为凝血过程中全身激活并抑制纤维蛋白溶解，导致器官功能障碍和全身炎症。因此在脓毒症的背景下，DIC代表消耗性凝血病的概念已被一种更具体的方法(“脓毒症诱导凝血病”，SIC)，主要表现为器官功能障碍、血小板计数下降和PT-INR增加。大量不同的病原体及其产物通过不同的病理机制作用于内皮细胞，几种主要的促炎反应的细胞对病原体诱导的刺激已经被确认。除了病原体相关的直接激活，宿主反应产物(DAMPs)对内皮细胞的非特异性刺激在炎症过程中发挥了重要作用。在某些出血热或全身性、促炎宿主反应(如脓毒症症)急性期的背景下，可以假定这种对内皮的损害可能对疾病的进程至关重要，此外内皮通过释放促炎物质、炎症细胞募集、促凝活性和高渗透性显著加剧炎症。内皮细胞经促炎刺激后失去抗凝功能，细胞表面凝血调节蛋白和硫酸肝素表达减少，组织因子(TF)表达增加，从而促进凝血。综上所述，由病原体激活的内皮细胞、粘附组织因子负载的单核细胞和白细胞微粒增加的TF表达可能激活凝血级联。最后促炎丝氨酸蛋白酶凝血酶激活内皮细胞的G蛋白偶联蛋白酶激活受体-1，增强内皮细胞的反应，如高渗透性、粘附分子表达和细胞因子的产生。补体激活产物(如过敏性毒素C3a、C4a和C5a)在脓毒症早期升高。生理上C5a与中性粒细胞向感染部位的趋化有关，通过将C5a与C5a受体(C5aR)结合，中性粒细胞发展成迁移细胞，具有进入炎症组织并清除病原体和碎片的能力。在此过程中，PAMPs和DAMPs诱导NETs、颗粒酶和活性氧(ROS)的释放，激活血栓前活性，同时纤维蛋白溶解被抑制，从而改变凝血平衡，因此弥散性微血管血栓形成开始，发生凝血因子的消耗，这是显性DIC的标志。C5a在脓毒症中过度激活会导致全身炎症加重，淋巴细胞逐渐凋亡，甚至导致中性粒细胞功能障碍。在脓毒症期间C5a水平过高导致C5aR的下调，并对疾病的进一步进程产生不良影响。中性粒细胞归巢到微血管系统，进一步的组织损伤，血栓形成，最终发生多器官衰竭。在小鼠模型中，C5a or C5aR的阻断可抑制脓毒症的发展。在C5aR缺陷小鼠的轻到中度脓毒症模型中，存活率显著增加，同时病原体清除改善，肝功能基本恢复。然而，在脓毒症患者中，当C5a水平同时升高时，C5aR水平的下调与不良预后相关。总之，C5a和C5aR是许多急性和慢性炎症的关键因素，使C5a成为一个非常有吸引力的药理靶点。C5a和C5aR在脓毒症相关炎症中的重要作用使它们成为有希望的新治疗方法起点。与Vilobelimab(抗补体C5a)和Avdoralimab(抗受体C5aR单克隆抗体;NCT04371367)各自的一级单克隆抗体目前正在临床脓毒症和COVID - 19试验中进行测试。脓毒症诱导的免疫抑制和持续性炎症-免疫抑制-分解代谢综合征尽管通常认为脓毒症的特征是早期全身炎症反应，但在疾病的早期和晚期也存在免疫抑制的重要组成部分(图2)。在脓毒症症的早期，脓毒症-病理生理学和治疗概念除了基质细胞和APCs的凋亡率增加外，还可以观察到淋巴细胞。脓毒症诱导的淋巴细胞减少的机制尚不完全清楚，但可能是由于向组织迁移增加、细胞凋亡增加和产生减少造成的，因为在紧急造血过程中，中性粒细胞和单核细胞的释放优先。脓毒症期间持续的淋巴减少和免疫球蛋白水平的下降与死亡率的升高有关。
图2. 免疫功能障碍的各方面概述以及受影响机体免疫的详细概要APC，抗原呈递细胞;AZU1,天青素 1; CNC循环中性粒细胞计数; CTSG,组织蛋白酶 G; ELANE,弹性蛋白酶; IFN-y,干扰素 y;Ig,免疫球蛋白;MHCII,主要组织相容性复合体 II;MPO,髓过氧化物酶; PD1,程序性死亡蛋白1;TCR，T细胞受体.
尽管关于B淋巴细胞在脓毒症中的很多功能的已经被证实，但它们的作用超出了免疫球蛋白的产生和分泌。B淋巴细胞也产生细胞因子，作为APC，并调节先天免疫反应。通过与树突状细胞、巨噬细胞、T细胞和其他B淋巴细胞的相互作用，诱导克隆增殖，最终导致高特异性抗体的合成，B淋巴细胞分化为高亲和力、分泌抗体的浆细胞后，可通过产生抗体有效地保护宿主。在脓毒症发生时，B细胞可以通过病原体与病原体识别受体的相互作用而被病原体直接激活，从而导致先天类B细胞产生初始免疫应答。在脓毒性休克中，非幸存者最近被证明有明显的B淋巴细胞功能损害，导致刺激后IgM产生减少，IgM总体水平下降，不同外周B细胞亚群(未成熟/过渡B细胞、幼稚B细胞、组织样记忆B细胞、静息记忆B细胞和激活记忆B细胞)在脓毒性休克中的比例与健康对照患者有显著差异。脓毒症幸存者的循环B淋巴细胞数量也明显高于非幸存者，特别是在脓毒症发病后的前24小时，这种效果可以归因于IgM的释放，这是一种在对抗革兰氏阴性细菌中特别重要的天然抗体。通过观察发现，在脓毒症或脓毒性休克幸存者中，仅在疾病发生的前24小时内，循环IgM抗体水平就比非幸存者高，这支持了B淋巴细胞被分泌的IgM保护的假设。有趣的是，没有脓毒症感染的危重症患者也出现了类似的情况。然而到目前为止，没有足够的数据证明在脓毒症早期阶段常规使用IgM水平或B淋巴细胞计数用于判断预后。除了脓毒症诱导的淋巴细胞减少，APCs和单核细胞的凋亡率增加是脓毒症期间常见的现象，这也与促炎细胞因子的显著减少有关。同时，剩余单核细胞和树突状细胞表面的人白细胞抗原DR (HLA-DR)表达减少，导致病原体识别障碍，与T细胞受体蛋白调理作用减弱。这导致Th-1和Th-2反应的破坏，而Th-1和Th-2反应是适应性免疫反应的重要组成部分。在疾病过程中，单核细胞无法恢复正常水平的HLA-DR表达已被证明是脓毒症结局的预测因子，以及在脓毒症早期的内毒素耐受性。急性感染除了由于APCs和单核细胞减少而导致促炎细胞因子的产生减少外，还导致粒细胞生成显著增加，因此未成熟的髓样细胞迁移到外周血并变得功能活跃，这些骨髓源性抑制细胞(MDSCs)释放抗炎细胞因子(如IL-10和转化生长因子ß、TGF-ß)，显著加重免疫抑制。在疾病恶化的背景下，MDSCs的免疫抑制特性是广泛研究的焦点。最近Darden等人发表了一项初步研究的结果，他们使用单细胞RNAseq来证明不同的MDSCs亚群，这些亚群与不同的脓毒症过程相关，因此可能被用作预后因素。由于对脓毒症相关机制的了解仍然有限，MDSCs似乎是未来研究的另一个有希望的目标。在脓毒症中，T细胞、APCs和周围组织上皮细胞表面的抑制性免疫检查点分子如程序性死亡蛋白1 (PD-1)的表达增加，并与B和T淋巴细胞上表达的程序性死亡蛋白1受体(PD1-R)结合。与PD1-R结合抑制白细胞功能，导致免疫细胞凋亡，这有助于T和B细胞的进一步耗损，APC功能障碍，调节性T细胞(Treg)的增加。虽然先天免疫和适应性免疫细胞的受控凋亡最初对宿主是有利的，但脓毒症中炎性反应的同时下调导致免疫细胞的广泛损失，宿主无法继续防御入侵的病原体。抑制免疫细胞凋亡已被证明对脓毒症有益。一般来说，脓毒症的获得性免疫抑制是由表观遗传和代谢机制导致免疫细胞重编程引起的。在早期脓毒症中，促炎基因被激活后，组蛋白介导的改变导致常染色质转化为沉默的异染色质。这些表观遗传过程与代谢途径有关，如糖酵解或氧化磷酸化，这可能导致代谢产物的积累，如乙酰辅酶A (acetl - coa)和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)在脓毒症过程中。乙酰辅酶A和NAD作为表观遗传酶组蛋白乙酰转移酶和组蛋白去乙酰化酶sirtuin-1的辅助因子，对基因转录产生负面影响。此外，翻译后基因控制是由非编码RNA，如microRNA (miRNA)提供的，这种进化保守的非编码单链RNA在基因沉默和蛋白表达的微调中发挥着重要作用。miRNA通常在细胞核内通过RNA聚合酶2、RNAse III和digegeorge综合征关键区8 (DGCR8)复合体等多种因素的复杂相互作用而转录和加工，在转移到细胞质和最终加工步骤后，miRNA可以被引导为信使RNA (mRNA)，由RNA诱导沉默复合体(RISC)调控的脓毒症病理生理学和治疗概念。RISC是由RNAse III、反式激活反应RNA结合蛋白和Argonaute-2蛋白组成的功能性复合体。此外，还可以通过互补碱基序列与靶mRNA直接相互作用，导致mRNA的功能修饰甚至降解，从而调节蛋白表达水平或抑制翻译。每个mRNA都受无数miRNA的控制，相反，每个miRNA控制数百个mRNA。在一些体液中，如唾液和尿液中，以及血浆中都检测到了miRNA。由于它们对温度、pH和RNA酶的抗性，miRNA对细胞功能具有系统范围的影响。激活的TLR下游的信号级联，例如，被miRNA的作用修饰，从而减少对感染的过度炎症反应。早在2012年，Gentile等人就描述了持续炎症-免疫抑制-分解代谢综合征(PICS)的临床表型，这些临床表型发生在长期(>10天)ICU住院的外科患者。这种情况以前被描述为“晚期MOF”、“CARS”或“复杂的临床过程”，通常在最初和明显的脓毒性或炎症性损伤后进展。其特征是持续炎症和获得性免疫抑制，延长ICU住院时间，通常与预后不良有关。PICS也可能发生在严重创伤后，以及肌肉减少和免疫衰老的老年患者经历创伤、重大手术或脓毒症。脓毒症的早期诊断和晚期器官支持大大降低了许多ICU患者的死亡率。然而相当大比例的脓毒症幸存者发展为慢性危重疾病(CCI)，并持续出现器官功能障碍。部分CCI患者将出现PICS，易导致生活质量差和慢性衰竭而死亡。在许多发达国家，随着人口老龄化，许多脓毒症幸存者在成功的初始复苏后最终会发展为CCI，这是一种严重的个人和社会成本的衰弱状态。当危重患者出现肺功能障碍时，通常会出现相关的原发的肺部疾病影响，如肺炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)加重、误吸、肺栓塞或肺挫伤。肺损伤的进展通常导致急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，这是柏林标准所定义的。据报道，在感染性休克中，严重ARDS的发生率高达40%，且更常出现肺病灶。ARDS的发生还可能导致肾脏、肝脏、心血管和中枢神经系统等其他器官的功能障碍，这种功能障碍往往会持续到疾病病程的后期。在脓毒症诱发的多器官功能障碍综合征(MODS)中，肺是主要受累的器官系统，许多病例缺乏原发性肺病理。脓毒症诱导的ARDS是由炎症细胞因子和细胞介质之间不受控制和复杂的相互作用引起的，损伤肺泡毛细血管，可分为三个期：渗出期，在最初几天内表现为水肿和肺泡出血；增殖期，以组织和修复为标志；纤维化期，通常在ARDS发病后3-4周，以胶原纤维为特征。直接或间接损害肺上皮和内皮，导致肺泡毛细血管通透性增加，导致进行性渗出富含蛋白质的液体。这种液体中的血浆蛋白灭活了表面活性剂因子，并且通过对II型肺细胞的持续损伤减少了表面活性剂的新生生成，表面活性剂缺乏导致肺泡内表面张力增加，从而导致弥漫性肺不张。肺泡毛细血管膜的额外损伤因中性粒细胞在肺微循环中的滞留而加重。中性粒细胞和巨噬细胞迁移到肺泡和间质间隙的炎症介质的局部释放有助于弥漫性内皮细胞损伤和破坏。同时可见白细胞、血小板沉积，I型肺泡肺细胞渐进性破坏，II型肺泡肺细胞增生。在这些变化的晚期，一种被称为弥漫性肺泡损伤(DAD)的形态条件发展。如果在早期成功治疗，肺损伤几乎是完全可逆的。然而如果持续渗出富含蛋白质的液体，并进一步被中性粒细胞、单核细胞、成纤维细胞和淋巴细胞浸润，呼吸衰竭进展，肺纤维化完全改变肺。胶原蛋白积聚，微囊性蜂窝状，肺泡管发生牵引性支气管扩张和纤维化，气腔异常扩大，死腔异常增加。脓毒症相关急性肾损伤(sa-AKI)发展的病理生理学仍然知之甚少。研究进展缓慢，往往基于死后观察、细胞培养和动物模型的推断。流行的病理生理学概念主要认为肾血流减少导致小管上皮细胞坏死是AKI的可能原因，这是低灌注和休克的结果。然而，最近的研究结果表明，不仅低灌注，其他因素也发挥作用：sa-AKI可能发生在稳定的(宏观)循环条件下和肾脏血流增加的情况下，死后人类和动物组织标本的组织病理学结果不能在肾实质损害的严重程度和功能改变之间画出直接的界线。这些观察结果表明，sa-AKI的发生有不同的机制。脓毒症通常伴有炎症、微循环功能障碍和代谢重编程。炎症介质、DAMPs和PAMPs被释放到血管内空间，并与TLR等膜结合受体结合，导致额外的促炎分子的合成和释放，这些受体的特定亚型，如TLR-2和TLR-4，也在肾小管上皮细胞(TECs)中表达。在这里，损伤或病原体相关分子模式的结合导致氧化应激和线粒体损伤的增加，旁分泌信号也会试图通过失活保护邻近细胞免受损害，但这也会导致器官功能的下降。除了内皮病变和糖萼损伤，凝血级联和自主神经系统信号的激活也会损害微循环。这导致了毛细血管被白细胞和血小板功能性阻断，内皮受损并伴有血管扩张和内皮渗漏。由于扩散距离延长，由此引起的水肿性管周扩张减少了TEC的氧化供应。在脓毒症的过程中，上述机制导致肾内血流再分配，肾髓质灌注不足。sa-AKI的早期诊断和采取适当的治疗措施是至关重要的。肾脏损伤或AKI risc预测需要更先进和更敏感的标记物，如中性粒细胞明胶酶相关脂calin (NGAL)，尿肾损伤分子-1 (KIM-1)和调节蛋白IGFBP7和TIMP-2的组合。NGAL由肾脏TEC释放，早期研究表明，NGAL是预测RRT需求和住院死亡率的良好工具。然而，由于NGAL也由激活的中性粒细胞释放，它也可能在非肾脏原因中升高。KIM-1在肾毒性和缺血性损伤后从近端TECs释放，也被证明是AKI的良好预测因子。在脓毒症中，存活者与非存活者在24和48小时显著降低KIM-1水平。在一项对86例循环衰竭儿童的研究中，KIM-1能够在血清肌酐和GFR变化之前预测即将发生的AKI。到目前为止，NGAL和KIM-1的这些有前景的方法还没有在足够有力的临床试验中得到证实。在几项研究中，尿IGFBP7和TIMP-2联合使用对AKI有很好的预测，非肾器官衰竭不会导致其水平的改变。作为G1细胞周期阻滞的调节蛋白，它们在细胞应激时具有保护作用，并量化个体患者即将发生AKI的风险。由于其参与内皮功能障碍和毛细血管渗漏，中部区域前肾上腺髓质素(MR-proADM)也引起了极大的兴趣，在对SISPCT试验的二次分析中，该试验纳入了1000多名严重脓毒症和脓毒性休克患者，结果表明，与尿输出量和肌酐相比，脓毒症的前7天MR-proADM提供了更准确的RRT需求预测。这些结果最近可以在COVID-19患者中得到证实，这表明MR-proADM可能是ICU住院期间需要RRT的一个有用的预测因素。脓毒症引起的心功能不全是由脓毒症引起的各种急性心脏疾病。近几十年来，脓毒性心肌病已成为许多研究的焦点，其死亡率显著增加，高达50%。脓毒性心肌病是一种影响双心室的复杂心功能障碍，除了非特定的条件(年龄，肥胖)，目前还没有明确的危险因素。临床上它表现出与全身感染相关的循环衰竭的所有体征。非脓毒性失代偿性心衰患者与心功能不全临床表现的差异在于其整体血流动力学参数(前负荷、后负荷、微循环)改变的特点。与其他心肌病理不同，脓毒性心肌病因此需要多模式的诊断和治疗方法，其潜在的病理生理机制大致可分为三类:心肌循环受损、心脏直接抑制和心肌线粒体功能受损。血管内液体平衡状态是心功能的主要前提，而动脉血管扩张导致的血管张力丧失是继发于脓毒症的血流动力学不稳定的主要原因之一。脓毒症诱导的内皮功能障碍的发展也起着重要作用。仅仅维持冠状动脉血流并不能防止心肌功能障碍的发展，因为内皮损伤可能导致微循环血流分布失调。直接的心肌抑制部分基于脓毒症相关的心肌肾上腺素反应性降低，这是由于促炎介质引起的ß-肾上腺素能受体及其成分的下调。特别是，IL-1ß和TNF-α似乎对体外心肌收缩力有明显的直接影响。IL-1通过NO合酶(NOS)刺激一氧化氮(NO)合成的增加，从而增强其在心血管系统中的作用。由于 ß-肾上腺素能受体(它导致肾上腺素能反应的抑制)和线粒体(诱导功能损害)的作用，NO被证明与心功能障碍的严重程度和死亡率增加有关。此外，前列腺素(如前列环素和血栓素)水平的升高似乎会影响冠状动脉内皮功能。通过使用抗炎药物如环氧合酶抑制剂(如布洛芬、吲哚美辛)来降低前列腺素效果的治疗方法在临床研究中未显示出疗效。脓毒症引起的心功能不全的另一个机制是补体系统的影响。补体因子C5 (C5a)作为一种强促炎介质的激活可促进颗粒酶的释放，进一步释放细胞因子和ROS，并增加中性粒细胞的趋化性。此外，心肌细胞表达的C5a受体进一步介导c5a诱导的抑制，从而使其成为抗C5a抗体的潜在靶点。由于正常搏动的心脏高度依赖ATP的持续供应，心肌代谢功能障碍脓毒症-病理生理学和治疗概念线粒体也被认为是脓毒症心肌病发展的关键机制。心肌细胞中含有大量线粒体，这解释了脓毒症诱导的心功能障碍与线粒体功能障碍的结局之间的密切关系。ROS和活性氮(RNS)水平的增加对氧化磷酸化有负面影响，并直接抑制线粒体呼吸，这可能导致细胞凋亡以及其他直接损伤细胞成分。在脓毒症期间，抗氧化剂(抗坏血酸，a-生育酚，尿酸等)的消耗和缺乏可能会增加氧化性损伤，并与脓毒症中器官衰竭的发展有关。然而，到目前为止，这些药物都没有被令人信服地证明能带来有临床意义的益处。Ca2+的平衡分布从根本上与ATP的再生有关。然而，细胞因子和其他介质通过破坏肌浆网Ca2+储存功能，导致脓毒症线粒体Ca2+超载。Ca2+超载导致线粒体通透性过渡孔(mPTPs)打开，随后caspase蛋白诱导线粒体损伤。在mPTPs的帮助下，环状线粒体DNA (mtDNA)可以从线粒体中释放出来。作为一种DAMP, mtDNA可以通过TLR-9激活免疫反应，并且脓毒症幸存者的血浆水平明显低于非幸存者。脓毒症性心功能不全与预后密切相关，已成为许多研究的重点，但缺乏有效的治疗方案。免疫球蛋白由分化的B细胞(浆细胞)产生和释放。这些糖蛋白的可变区允许与细菌和其他抗原进行非共价交联，而恒定区则是抗原结合的信号。在人类体液免疫系统中，IgA、IgG和IgM是最重要的一类。IgA的主要功能是粘膜免疫，而IgG除了产生二抗反应外，还产生调理作用和补体激活。除了一抗应答外，IgM的主要功能是补体激活。与IgG相比，天然IgM抗体的抗原结合亲和力通常较低，但它们的多价性允许高亲和性结合和补体的有效结合，从而诱导补体依赖的细胞裂解。已知IgA、IgG和IgM在脓毒症和脓毒性休克中具有协同作用，同时出现这些抗体的低血浆水平与患者发病时脓毒症或脓毒性休克期间的生存率降低有关。脓毒症患者低血浆免疫球蛋白水平的病因尚不完全清楚，但很可能是多因素事件的结果，如内皮功能障碍，随后的血管渗漏，重新分布到炎症组织，补体消耗，过度分解代谢，以及由于继发性免疫抑制导致的产量和分泌下调。2004年发起了脓毒症生存运动(SSC)，旨在通过共同努力，全面推进脓毒症在全球范围内的治疗，提高生存率。从一开始，“脓毒症Bundle”，即在规定的时间窗内采取的一套程序性措施，一直是成功治疗脓毒症和脓毒性休克的基石。尽管个别措施的有效性仍存在争议，但严格遵守和持续应用这些措施已经将死亡率的相对风险降低了25%。今天，脓毒症的标准治疗主要包括如介入放射学或外科措施的源头控制和及时给予经验性靶向抗生素(因果治疗)。此外重症监护措施用于个体器官支持，如血管加压药、机械通气和肾脏替代疗法(支持疗法)。与这些标准相平行的是，可以使用辅助治疗。人们普遍认为，及早开始干预是成功的关键。“1小时bundle”是针对基于2016年指南的新证据而引入的，它取代了之前的3小时和6小时bundle的建议，明确的意图是立即开始液体复苏和脓毒症管理措施。“1小时- bundle”包括5项临床干预措施:使用抗生素前的血液培养、使用广谱抗生素、静脉输液、应用血管加压药和测量乳酸水平。以消除感染源作为治疗脓毒症持续免疫失衡的根本原因具有重要性。如果感染源控制不佳或失败，生存的概率将降低。除了手术干预外，还应考虑去除现有的血管内导管和设备。应获得血液培养和其他生物样本，但这不应延误抗菌治疗，(怀疑的)潜在感染的因果治疗和血流动力学管理必须同时进行。2014年MEDUSA试验表明，延迟抗菌治疗和源头控制与脓毒症和脓毒性休克患者的死亡率增加相关。治疗脓毒症和脓毒性休克的第二关键点是抗生素治疗。为此病原体流行病学知识和假定的重点事关重要的预后。由于不同国家、地区和医院之间的病原体存在很大的差异性，应了解当地的病原体和耐药性情况，并定期进行更新。广谱抗生素是首选药物，应在可能的时间点尽早用药。然而脓毒症病理生理学和治疗的概念在多大程度上影响药物分类，是否有区别，是否选择杀菌或抑菌药物？这两个类别之间有什么区别？与字面本意所暗示的相反，这是一个定义问题，要对抗生素进行分类，两个参数的知识是必不可少的。首先，最小抑菌浓度(MIC)，它定义了在一定条件下(如生长介质、温度、二氧化碳浓度)阻止细菌可见生长的药剂浓度。第二，该药剂的最低杀菌浓度(MBC)，在相同的特定条件下，24小时内细菌密度降低1000倍。根据MIC和MBC的比值，正式定义了各自抗菌剂的分类:mb -MIC >4的比值为抑菌性，mb -MIC≤4的比值为杀菌性。在对1985年至2017年发表的56项比较杀菌和抑菌抗生素的随机对照试验(rct)的系统综述中，WaldDickler等人没有发现杀菌抗生素优越性的证据。在评估的随机对照试验(rct)中，调查了广泛的潜在感染，其中6项显示了在使用抑菌剂方面的统计学显著差异，只有一项研究表明一种杀菌抗生素具有优势(然而，抑菌抗生素的剂量是次优的)。只要所使用药物的选择和它们各自的剂量是基于循证数据的，就不可能确定与感染的临床过程的迫切联系和对结果的预测。在初始负荷剂量后，应根据药物性质、药代动力学和药效学原则调整抗菌药物的进一步剂量。因为几乎每个器官系统的功能在脓毒症或脓毒性休克(由于积极的液体复苏和毛细血管渗漏，低血压，肾功能和肝功能受限，分布体积增加)明显受到干扰。一旦发现相关病原体，建议缩小初始治疗范围。乳酸的产生和清除受许多因素的影响。在重症期间DO2/ VO2不匹配的情况下，乳酸水平升高可能有多种原因，如组织缺氧导致的无氧代谢反应，肝脏清除率降低，或Na-K - ATP酶明显缺乏、ß-肾上腺素能刺激导致有氧糖酵解连续增加。危重患者血清乳酸水平持续升高超过2 mmol/l是ICU不同组脓毒症、创伤、器官衰竭、感染性、心源性、出血性休克等患者死亡率的独立预测因子。一项对400例重度高乳酸血症(>10 mmol/l)患者的回顾性分析显示，与ICU患者整体队列相比，ICU患者的死亡率显著增加，不同组间的死亡率差异很大。如果严重的高乳酸血症持续超过24小时，则与极高的死亡率相关(>95%）；如果持续时间超过48小时，则无一患者存活。在最近对781例ICU患者的评估中，Hayashi等人发现24小时内最大动脉乳酸浓度可对住院死亡率和90天生存率提供可靠的预测，与APACHE III对未选择的ICU患者的预测能力相当。由于其可获得性和与疾病严重程度和患者结局的强相关性，乳酸作为诊断标志物和疾病进展标志物具有突出的作用。乳酸绝对值和乳酸清除率都是重要的。它也是当前“脓毒症-3”定义的一部分，其中尽管有足够的容量替代，同时需要血管加压治疗以维持平均动脉压≥65 mmHg，但乳酸值>2 mmol/l定义为脓毒性休克。由于容易获得，在>2 mmol/l时密切监测乳酸值(例如，每1 - 2小时)是指导容量治疗和血流动力学管理的推荐指标。“1小时bundle”的一个重要组成部分是足够的容量治疗脓毒症诱导的组织低灌注，并抵消由血管扩张、外部液体流失和毛细血管渗漏引起的绝对和/或相对低血容量。当发现脓毒症患者出现低血压和/或乳酸水平升高时，应立即开始治疗。这已被反复证明可以降低死亡率。按照目前的模式，应在前3h内按照SSC指南给药20 - 40ml /kg晶体液体，在脓毒症和脓毒性休克患者中，目前不推荐使用晶体以外的液体进行初始复苏和血管内容量置换。如果在充分的液体复苏后低血压仍然存在，则需要使用儿茶酚胺，以确保重要器官的充分灌注，并保持平均动脉压高于65 mmHg。指南建议根据目前的数据和适度的证据选择去甲肾上腺素和血管加压素。虽然普遍的共识是，在脓毒性休克的最初几个小时内进行大剂量液体补充，可以迅速恢复供氧和循环功能，但对于进一步继续输液和适当的目标参数普遍存在不确定性。越来越多的人担心持续的体液平衡会对预后产生负面影响。与此同时，有证据表明与当前指南推荐的相反，更早使用血管加压素可能是有益的。什么时候开始使用血管加压药，什么时候停止液体治疗仍不清楚。因此，评估早期血管加压治疗对多器官功能障碍发展的影响和早期脓毒性休克所需复苏液体总量的前瞻性研究显然是必要的。使用皮质类固醇作为治疗脓毒症和脓毒性休克的支持性措施已经争论了几十年。目前，SSC指南推荐氢化可的松仅用于对液体复苏无反应的血管加压素依赖性的难治性感染性休克患者。众所周知，没有数据表明持续使用氢化可的松在脓毒症治疗中的生存获益。2008年，欧洲的一项多中心研究对近500名患者进行了队列研究，结果显示，在脓毒性休克中使用氢化可的松后，28天的死亡率没有改善。除了继发感染的增加，观察到高钠血症和高血糖的发生率增加，因此，氢化可的松不再被推荐为感染性休克的标准治疗。2018年，在3800例脓毒性休克患者中调查了辅助糖皮质激素治疗对90天死亡率的影响。尽管有更快的血流动力学稳定和缩短机械通气时间，但90天死亡率没有显著差异。然而，2018年的另一项研究(APROCCHSS)的结果与这些发现部分矛盾。Annane等人能够证明90天死亡率显著降低(43.0 vs. 49.1%)。P = 0.03)，当氢化可的松加氟氢化可的松用于成人脓毒性休克患者时，更倾向于干预，但研究人群与第一队列不同，手术患者、腹部感染的比例更低，肾置换手术的比例更高。2017年，Marik等人在一项前后回顾性研究中证实，氢化可的松联合早期静脉注射维生素C和硫胺素可有效预防进行性器官功能障碍，包括急性肾损伤，与对照组相比，他们显示脓毒症和脓毒性休克患者的死亡率显著降低(8.5 vs. 40.4%， p < 0.001)。不幸的是，在216例脓毒性休克患者入组后，这些有希望的结果既不能在进一步的回顾性评估中得到证实，也不能在多中心随机开放标签研究中得到证实。维生素C、硫胺素和氢化可的松三联疗法与单独使用氢化可的松相比，7天内的生存或无血管加压素时间没有显著变化。在由葡萄球菌或链球菌外毒素作为超级抗原引起的中毒性休克综合征(TSS)中，不推荐使用类固醇;只有一时和过时的证据证明有益的效果。然而，多次建议在TSS中使用IVIG(参见3.3.4脓毒症中的免疫球蛋白)。在机械通气作为脓毒症和呼吸功能不全患者的支持性措施方面，迄今为止只取得了中等程度的进展。机械通气的目的包括改善气体交换，减少呼吸工作，防止高压和对肺组织进一步的医源性损伤。对于脓毒症引起的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，潮气量为6ml /kg标准体重，平台压力上限为30cmH20的肺保护通气建议仍然有效。俯卧位也被高度推荐，并被认为可以降低死亡率。2018年一项国际流行病学研究显示，尽管并发症发生率低，驱动压力显著降低，氧合改善，但仅有32.9%的严重ARDS患者使用俯卧位。Meduri等人在一项针对难治性ARDS患者的随机对照试验中证实，延长给予甲泼尼松龙与临床改善和降低死亡率相关。研究组的感染率是可比性的。总的来说，在ARDS中常规使用类固醇的证据仍然不足。在过去的几十年里，关于多种和复杂的免疫相互作用、促炎和抗炎途径以及补体和凝血系统的失调的知识已经得到了改进。然而不幸的是，还不可能将这些知识转化为治疗脓毒症的方法。在日常重症监护中使用的许多常见程序，不能被认为完全基于循证医学的标准，因此迄今为止，没有一种脓毒症和脓毒性休克的辅助治疗被证明对脓毒症和脓毒性休克有效。除了通过源头控制措施早期减少PAMPs和DAMPs来防止促炎和抗炎途径的持续激活外，通过血液净化方法控制过度水平的细胞因子和介质可能是一种合理的方法。体外血液净化技术(BPTs)由不同的方法组成，其中大部分来源于肾替代治疗(RRT)。例如高容量血液过滤(HVHF)和血浆过滤，但也使用特殊过滤器，如高截流(HCO)膜和吸附内毒素和细胞因子的方法，或这些方法的组合，如耦合血浆过滤吸附(CPFA)。不同体外血液净化技术的概述如图3所示。
尽管体外血液净化疗法已被证明可以清除炎症介质和细菌毒素，但仍缺乏证据证明其在脓毒症治疗中的疗效。从技术上讲，HVHF与传统的RRT没有区别，因为不需要在电路中添加额外的元件。然而增加的对流靶剂量远高于35毫升/公斤/小时。如果在实施连续的肾脏替代疗法方面有经验，这个程序很容易使用。对于HVHF，炎症介质通过对流从血流中清除。在许多研究中，研究了不同的对流靶剂量连续与间歇应用对脓毒症和脓毒性休克结果的影响。最近的一项荟萃分析可以证明血流动力学改善(低HR和高MAP)，但对氧合指数和疾病严重程度无明显影响。此外，meta分析中纳入的大多数RCT质量不高，死亡率没有统一的观察期。使用孔径增大的高阻隔(HCO)膜(标准高通量膜为20nm vs. 10nm)应该能更有效地消除炎症介质。在一项临床试验中，炎症介质IL-1、IL-6和TNF-α的消除改善了脓毒症诱发的肾衰竭患者，但同时也有显著的白蛋白损失。其他的研究由于在28天死亡率、血管加压素需要量、通气天数和ICU住院时间等方面与传统的治疗相比没有差异而提前终止。最近对严重难治性脓毒性休克患者血浆置换的研究重新引起了人们的兴趣，建议的基本原理是(除了血液净化)快速替代消耗的保护性血浆因子以支持微血管屏障功能和微循环。然而，到目前为止，关于治疗性血浆交换(TPE)在脓毒血症中的应用的资料很少。在最近的一项荟萃分析中，Putzu等人显示，与标准疗法相比，血浆置换与死亡率降低相关。除了最近一项有40名患者参与的试点随机对照试验(pilot RCT)显示脓毒性休克患者对儿茶酚胺的需求降低外，EXCHANGE试验是另一项有352名参与者参与的前瞻性多中心研究，研究血浆置换治疗脓毒性休克的疗效(NCT03065751)。各种蛋白质和受体平衡血管内皮和循环细胞之间的相互作用。血管性血友病因子(VWF)是血小板-血管壁相互作用的关键蛋白，具有多重结构。这种敏感的平衡是由崩解蛋白和金属蛋白酶控制的，它具有血栓反应蛋白1型基序，成员13 (ADAMTS-13，也称为von Willebrand因子切割蛋白酶;VWFCP)。ADAMTS-13活性降低可导致大型VWF多聚体水平显著升高，导致血小板性微血管病(TMA)。血小板减少性血栓性紫癜(TTP)和血小板减少性多器官衰竭(TAMOF)是最极端但也是最典型的形式。脓毒症常与免疫介导抗体导致的ADAMTS-13缺陷有关，缺陷的严重程度似乎与结果有关。除了用重组蛋白替代ADAMTS-13外，治疗设备还可能由TPE组成消除循环中的病原体或(自身)抗体，补充缺失或耗尽的蛋白质。耦合血浆过滤吸附(CPFA)是血液净化方法的结合，在20世纪90年代被开发为脓毒症的治疗方法(189)。用高渗透性过滤器将血浆从细胞血液成分中分离出来后，在血浆成分中通过苯乙烯聚合物树脂进行吸附，然后将纯化的血浆返回细胞成分并进行常规血液过滤。通过避免血细胞和吸附材料之间的直接接触，改善了生物相容性。迄今为止最大的随机对照试验(RCT)有192例患者于2014年因无效而过早终止，在医院死亡率或无ICU天数方面未显示任何差异。COMPACT 2 (NCT01639664)和ROMPA (NCT02357433)的随访研究于2017年过早终止，因为COMPACT 2研究发现治疗组在入组后的最初72小时内死亡率显著增加。这一发现最终导致了ROMPA的停止。目前，尚无进一步研究血浆置换在脓毒症治疗中的作用。在革兰氏阴性脓毒症中，内毒素(脂多糖(LPS)及其片段触发不同类型的细胞(单核细胞、内皮细胞、多形核中性粒细胞和组织驻留细胞)和血浆系统(补体和凝血途径)的激活。设计出能够移除触发刺激的体外系统似乎是合乎逻辑的。多粘菌素B (Polymyxin B)是一种非环亲脂肽抗生素，由于其与内毒素中脂质A部分的高亲和力，是中和LPS的首选研究对象。两项随机对照试验评估了一种通过多粘菌素b固定化纤维柱(PMX)进行血液灌流的设备，用于脓毒症或有腹部病灶的脓毒性休克，但在降低死亡率方面显示出相互矛盾的结果:Cruz et al.(2009)显示了死亡率下降的趋势，然而Payen et al无法证实这一结果。在另一项临床试验中，对脓毒性休克和高内毒素血症患者的死亡率的影响也应进行调查。然而，在纳入450名患者并完成研究后，结果显示，“按方案分析”未能达到28天死亡率的主要终点。随后对数据的事后分析显示，内毒素水平高的患者死亡率显著降低，平均动脉压显著改善，无呼吸机天数增加。对数据的进一步评估表明，PMX的成功治疗可能存在内毒素负荷的上限。除了内毒素在革兰氏阴性脓毒症中的特异性吸附外，细胞因子吸附的更广泛方法可能更有前景。使用CytoSorbR吸附柱的血液吸附是一种非选择性和浓度依赖的方法，通过这种方法，细胞因子和炎症介质如IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10和TNF-α从血流中被吸附。此外，游离血红蛋白、肌红蛋白、胆红素、胆汁酸和细菌毒素(内毒素除外)、激活补体和部分药物也被清除。因此，在过度促炎和抗炎反应的情况下，特别是在脓毒症的早期阶段，这种技术可能是一种合适的方法。尽管广泛的临床应用，可用的证据表明该技术对脓毒症患者的预后的积极影响仍然有限。2017年发表了一项前瞻性单中心研究，连续20例难治性脓毒性休克患者使用细胞因子吸附作为抢救治疗。该研究显示13例(65%)患者的血管加压素需用量显著减少，乳酸清除率增加，导致脓毒性休克的缓解。另一组26例脓毒性休克和肾脏替代治疗患者的病例也表明，细胞因子吸附与血流动力学参数的快速稳定、血管升压药需求的减少和血清乳酸水平的降低有关。与APACHE II评分(急性生理学和慢性健康评估II)预测的死亡率相比，该研究显示，脓毒症发病后24小时内开始细胞因子吸附的患者观察到的死亡率降低，但没有纳入对照组。2015年建立了一个国际登记处，以评估在现实生活条件下细胞因子吸附的使用。根据最近公布的600多名危重患者的中期评估，其中60%的患者适应症为脓毒症和脓毒性休克。对完整的患者数据集(n = 495)的分析显示，IL-6水平显著降低，观察到的28天死亡率为62.5%，而APACHE-II预测的预期死亡率为71.3%。有一种趋势表明，疾病严重程度最高的患者从干预中受益最大。此外，在败血症患者中没有不良事件记录。对照队列的固有缺失和患者异质性是这些结果不能不加批判地应用于临床实践的原因。目前正在对脓毒症和脓毒性休克患者以及严重COVID-19患者进行进一步的随机对照试验。重症监护室高死亡率的主要原因之一仍然是脓毒症引起的免疫抑制。作为一个标志，循环淋巴细胞，包括CD4+-和CD8+- T细胞和B细胞，在脓毒症发病时往往显著减少，这种情况持续28天，并与死亡率显著相关。在蛋白质组学、代谢组学和基因组学以及即时诊断方面的重大进展，使一种与术语“OMICS”相关的治疗脓毒症的新方法成为可能。在免疫调节物质的帮助下，对宿主免疫系统的影响和重新定位的成功干预可能是从癌症治疗转移过来的，免疫调节疗法的应用已经是治疗设备的一部分。抗程序性细胞死亡1 (PD-1)受体和相应配体(PD-L1)的抗体以及白介素-7的脓毒症-病理生理学和治疗概念被认为是有希望治疗脓毒症的。PD-1和PD-L1作为负共刺激途径的关键成分(“检查点”)调节对感染刺激的正常T细胞免疫应答的持续时间和幅度。PD-1的激活增强了先天免疫系统和适应性免疫系统中的免疫抑制信号并降低了效应器功能。PD-1仅在活化的免疫细胞如T细胞上表达，而PD-L1可在多种其他细胞如抗原呈递细胞和肿瘤细胞上表达。PD-1与PD-L1结合导致细胞因子释放减少，阻滞T细胞的生长，甚至导致细胞凋亡。衰竭的T细胞通常表现出PD-1和PD-L1的表面表达。脓毒性休克患者循环单核细胞和CD4+淋巴细胞PD-1和PD-L1表达增加，与继发性(医院)感染的发生和死亡率增加有关。在脓毒症相关免疫抑制患者中，定位PD-1和/或PD-L1似乎是一种具有潜在临床益处的选择，特别是检查点抑制剂已经成功应用于癌症免疫治疗。在人体细胞的体外研究中，使用单克隆抗体阻断PD-1或PD-L1导致T细胞和单核细胞产生和分泌细胞因子的增加。Nivolumab是一种人IgG4单克隆抗体，可与程序性细胞死亡1 (PD-1)受体结合，阻止该受体与其PD-L1和PD-L2配体相互作用。Nivolumab已被证明可以改善慢性丙型肝炎治疗中的病毒清除。在脓毒症和感染性休克的治疗方面，一项I期临床试验已于2018年完成。在纳入38例患者后，没有意外的安全性发现，促炎细胞因子没有增加。白介素7 (Interleukin 7, IL-7)是一种抗凋亡的细胞因子，是细胞克隆扩增和淋巴细胞存活所必需的，并诱导CD4+和CD8+T细胞增殖。体外实验表明，在脓毒性休克患者中，IL-7可以增加T细胞因子的产生并使外周血淋巴细胞代谢正常化。由于IL7在B和T淋巴细胞的发育、成熟、扩张和稳态中的关键作用，以及它对先天和适应性免疫的多种作用，IL7被称为“免疫系统的大师”。它在治疗病毒感染方面的疗效已经在针对艾滋病毒患者的临床研究中得到证实。结合进一步的体外研究结果，可以证明脓毒症患者恢复重要免疫缺陷的潜力。2018年，“IRIS-7”作为一项前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照研究发表于27例脓毒性休克和严重淋巴细胞减少患者。本研究首次针对免疫佐剂治疗中适应性免疫缺陷进行研究。重组人IL-7的使用增加了绝对淋巴细胞计数和循环CD4+和CD8+T细胞数量，没有证据表明促炎反应增加或器官功能障碍恶化。最近的一项体内研究比较了多重耐药菌导致的脓毒症患者和危重但非脓毒症患者，脓毒症患者的PD-1和PD-L1表达增加。给药抗pd - 1和IL-7导致T细胞产生IFN-γ增加。不能刺激T细胞增加IFN-γ产生的患者死亡率呈上升趋势。到目前为止获得的结果表明，免疫调节来恢复和重组适应性免疫可能成为未来治疗脓毒症的有力工具。然而，需要对重症脓毒症患者进行进一步的免疫学分型来确定目标群体。为此，必须开发出可靠的诊断工具来快速识别这组患者。此外有意义的前瞻性研究，以验证生物学上似是而非的假说，以及随机对照研究，显示这些干预的临床益处。假设免疫失调和获得性免疫抑制是脓毒症和脓毒性休克的重要因素，刺激免疫反应和/或替代单个免疫系统成分可能是一种有前景的治疗方法。在免疫系统和炎症反应的相互作用和调节因子通常很平衡的网络中，多价静脉免疫球蛋白(IVIG)可能是一种有效的干预，对促炎和抗炎过程都有积极的影响(图4)。实验数据表明，多价免疫球蛋白可以中和外毒素和内毒素，与补体因子相互作用，并通过调理作用提高病原体的吞噬能力。对于由葡萄球菌或链球菌超级抗原引起的暴发性TSS，以及川崎病，建议使用辅助多克隆IVIG制剂，证据适度。
图4. IgGAM 在先天性和适应性免疫反应中的核心作用IFN,干扰素;Ig,免疫球蛋白;IgGAM,免疫球蛋白G/A/M;IL,白细胞介素;NK细胞,自然杀伤细胞;Teff 细胞,效应T细胞;T H细胞,辅助T细胞;Treg细胞,调节性T细胞.
CIGMA试验评估了富含IgM和IgM的多克隆抗体制剂对严重社区获得性肺炎患者的疗效，在一项事后分析中，高CRP亚组的全因死亡率相对显著降低54-68%。与安慰剂相比，基线时IgM低，CRP/ IgM高。目前已知的IgGAM制剂为PentaglobinR ，其IgM和IgA含量均富集至12%。该制剂还含有中和和毒素结合抗体，可对抗大量革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌，并在淋巴细胞反应中调节其他促炎因子(IFN-y, IL-6)和抗炎细胞因子(IL-10)的作用。尽管IVIG被广泛用于神经、免疫和血液疾病的治疗，但存活脓毒症运动(SSC)指南不推荐使用几乎完全含有IgG的经典IVIG制剂治疗脓毒症和脓毒性休克。2007年一项针对653名患者的随机对照多中心研究显示，使用静脉应用免疫球蛋白G没有生存获益。尽管一般情况下可以很好地耐受，IVIG的管理并不是完全没有风险。除了一些伴随血栓栓塞事件的高粘度综合征的副作用病人，急性肾功能衰竭的病例已经被描述，然而，这可能是由于在IVIG制剂中添加了稳定剂。综上所述使用IVIG治疗脓毒症和脓毒性休克仍有争议。从大量的临床和生化数据中早期识别预后指标是困难的和不确定的。脓毒症幸存者经常遭受多种长期后遗症的折磨，这些后遗症会影响他们的生活质量，并显著缩短他们的预期寿命。目前的研究旨在识别生物标志物，以帮助识别早期可能的严重临床过程，并通过个体化治疗管理来改善结果。Davenport等人在2016年发表的一篇具有里程碑意义的论文表明，在调查转录组时，个体宿主对脓毒症的反应存在显著异质性。至少可以识别出两种不同的脓毒症反应模式(SRS1和SRS2)，其中SRS1表现为相对免疫抑制、内毒素耐受和代谢紊乱。这些特征与较高的短期死亡率显著相关。人工智能(AI)系统利用现有的脓毒症患者基因表达数据集进行训练，以识别疾病进展和临床结果。在最近发表的一篇文章中，Banerjee等人描述了使用一个包含228名ICU入院24小时内收集的基因表达谱的儿童患者的数据集，通过该数据集，使用机器学习在多个阶段对人工智能系统进行训练。在几个步骤中，20个分化表达的基因已经在与复杂病程结果预测相关的脓毒症病理生理学和治疗概念被确定。基于对该系统的进一步处理和训练步骤，最终有可能识别出8个已知的与先天免疫系统过度相关的生物标志物。这些生物标志物以前被认为与脓毒症的死亡率有关，然而，现在显示出与病程的严重程度有关的预测性，甚至在存活的患者中也是如此。例如，基质金属蛋白酶8 (MMP8)和抵抗素(RETN)已被证实与TNF-α的释放有关。MMP8主要由巨噬细胞和单核细胞表达，在动物实验中，MMP8本身显示出有益的抗炎活性。MMP8敲除小鼠显示NET活性降低，而在脓毒症患者中，NET激活导致NETosis，而NETosis反过来与严重程度呈正相关。这种机器学习方法进一步识别出脂蛋白2 (lipocalin-2, LCN2)，已知它参与微生物群稳态，特别是在保护肠道上皮免受氧化应激。这种免疫抑制蛋白被认为是治疗腹部脓毒症的热门候选蛋白。Kangelaris等人研究了脓毒性ARDS患者的基因表达变化，并确定了膜金属内肽酶(MME)和羟羧酸受体3 (HCAR3)作为候选。ARDS中过表达的基因通常与败血症预后不良有关，包括MMP8和RETN。此外，在AKI患者中，MMP8、OLFM4和IL - 1受体2型(IL1R2)的过表达与疾病严重程度和器官衰竭的发生有关。2019年，Seymour等人发表了一篇论文，描述了机器学习对现成临床数据(而不是基因组或转录组分析)的应用。数据集包含了20189例患者在入院6小时内满足脓毒症-3定义的数据。通过对29个脓毒症相关变量(包括人口统计学、生命体征、炎症标志物和器官功能障碍标志物)的分析，可以区分出4种不同的脓毒症表型(α、β、γ和δ)。这些表型在人口统计学、器官功能障碍和实验室价值方面多维度不同，但在各自的亚类中，免疫反应、临床结果和治疗反应表现出相似之处。使用传统的脓毒症亚类别分析，如感染部位、疾病严重程度或器官功能障碍，无法捕捉这些表型。这一分析所基于的临床参数的早期可用性可能使各自表型的早期识别成为可能，从而实现潜在的个体化治疗。总而言之，利用全基因组关联研究以及利用机器学习方法对现有临床数据进行人工智能应用的方法，最有可能有助于识别与严重程度和预后相关的进一步标志物和患者亚类。预计，从临床体征和外周血样本中提取的合适的检测面板将使预后在早期阶段和很少的努力。目前脓毒症和脓毒性休克的治疗基础仍然包括早期病灶控制、及时给予抗感染药物和通过液体和血管加压药稳定血流动力学。在过去的几十年里，在检查脓毒症的病理生理学时，一种模式的变化正在发生，重点从病原体转移到宿主。临床认识将不断向免疫学的角度发展，复杂的促炎和抗炎途径以及补体和凝血系统的紊乱已经被阐明，从而揭示了脓毒症综合征的异质性和复杂性。可惜的是将知识转化为有效治疗脓毒症的循证实践还未实现。尽管创新性治疗方法的发展取得了进展，如靶向免疫调节、使用新型抗感染药物或体外血液净化方法，但仍没有提供足够证据的有效辅助措施。由于基于药物的脓毒症治疗的研究在最近几年被证明是不成功的，更多的焦点应该放在方法学创新的研究上。先前使用抗炎疗法的方法令人失望，而旨在研究重新平衡脓毒症和脓毒性休克期间严重的免疫失调策略似乎是一个有希望的目标。文献来源：Jarczak D, Kluge S, Nierhaus A. Sepsis-Pathophysiology and Therapeutic Concepts. Frontiers in medicine 2021;8:628302.
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