脓毒症50年

脓毒症50年

Dellinger RP, Levy MM, Schorr CA, Townsend SR. 50 Years of Sepsis Investigation/Enlightenment Among Adults-The Long and Winding Road. Crit Care Med. 2021 Oct 1;49(10):1606-1625. doi:10.1097/CCM.0000000000005203. PMID: 34342304.

1.50年历程

过去50年对于脓毒症的基础，其多种临床表现和最佳的治疗措施等的理解明显增加。这50年始于肺动脉导管的应用，止于2019年的冠状病毒流行（图1）。

· 1970–1974。肺动脉导管用于床旁测量心输出量和心脏内压力，可以了解脓毒性休克的血流动力学变化。认识了中心静脉导管感染的发生率和临床影响。鲎试剂检查（limulus lysate assay）的应用明确了革兰阴性菌血症、内毒素血症和脓毒症的临床表现之间的联系。

· 1975–1979。ICU采用代谢车和氮平衡研究脓毒症和胃肠外营养的代谢反应已经普及。出现了脓毒症的动物模型。

· 1980–1984。报道了脓毒性休克患者合并严重但可逆的心肌抑制。明确内毒素时中毒性休克综合征的原因，与卫生棉条的使用和金葡菌相关。

· 1985–1989。大剂量甲强龙不能降低严重脓毒症和脓毒性休克的病死率。出现了术语“脓毒症综合征”来描述感染相关器官功能不全。发现了重症多发性神经病。

· 1990–1994。共识发表了第一版脓毒症的定义。脓毒症动物模型研究提示抗介质治疗可能有希望，一项抗内毒素治疗的研究提示有效。一氧化氮（NO）因为其在脓毒症病理生理中的作用被发现而被视为当年的明星分子。

· 1995–1999。SOFA和MODS评分作为定量脓毒症中器官功能衰竭的严重程度。脓毒症创新疗法的大样本研究不成功。

· 2000–2004。单中心研究发现早期目标靶向治疗（EGDT）改善脓毒症相关组织低灌注患者的预后。发表了拯救脓毒症指南（SSC）。报道重组活化蛋白C（(rhAPC）可以降低严重脓毒症病死率。氢化可的松加氟氢可的松替代治疗缩短合并相对肾上腺功能不全脓毒性休克患者血管收缩药使用时间，降低病死率。出现了第一版严重脓毒症早期发现和治疗的SSC集束化措施。

· 2005–2009。脓毒性休克患者适宜抗生素治疗每小时的延迟均与病死率增加相关。不太严重脓毒性休克患者使用应激量糖皮质激素治疗的第2项RCT发现，替代治疗不能降低病死率。

· 2010–2014。两项大样本的RCT显示，EGDT与常规治疗相比不改善早期脓毒性休克的预后。rhAPC研究的随访发现，不能降低脓毒性休克患者28d或90d病死率。

2015–2020。第3版共识会议更新了脓毒症和脓毒性休克的定义，建议删除“严重脓毒症”的术语。两项大样本RCT提示，对于持续需要中-高剂量血管收缩药的脓毒性休克患者，给予应激量激素治疗有益。参与SSC的17500例患者国家改善行动的分析提示，依从脓毒症集束化措施可以与病死率相关。WHO将脓毒症确认为一个全球性卫生优先项目。COVID-19流行成为ICU监护的最优先项目。

2.流行病学和社会影响

脓毒症是一个公共卫生威胁。是美国医保中最费钱的医疗，也是ICU的主要死因。

脓毒症发病率报道差异很大。最近报道发生率每年535/10万。美国脓毒症发病率不能精确估计的原因在于使用方法的不同。目前文献中采用的标准有6个。最近报道发现，电子病历标准的使用可以在全国范围内发现病例，但是仍存在挑战。

3.分子生物学和病理生理学

20世纪90年代的传统想法认为，脓毒症相关器官功能不全是由于产毒素驱动的多种促炎因子（tumor necrosis factor, IL-6, IL-1, IL-8）导致的。这个理论合乎逻辑的延伸是，阻断导致器官功能不全的毒素和介质可以降低病死率，改善生存。但是这个预期的预后没有达到。

目前的文献中发现脓毒症有非常高水平的促炎细胞因子，也称为细胞因子风暴。这个发现的临床意义还不清楚。最能体现细胞因子风暴的是嗜血细胞综合征（hemophagocytic syndromes）、嗜血细胞组织细胞增多症（hemophagocytic lymphohistiocytosis）和巨噬细胞活化综合征（macrophage activation syndrome）。值得注意的是，大手术后可以产生与脓毒症相似的细胞因子反应。应用很多药物来下调初始促炎期但都没有成功。改善临床的措施如早期使用抗菌药物治疗已经使大多数患者获得了早期生存，但是后期病死率仍然较高。大多数脓毒症患者院内死亡发生在发病5d以内，常合并二重感染。这些现象导致了假说，即持续的抗炎和抑炎细胞因子导致了免疫抑制。

描述脓毒症病理生理学的主流模式近年来发生了变化。首先，宿主对于感染的失调反应不再单纯是促炎反应。目前发现伴随炎症期的还有抗炎反应，其出现时间、持续时间和强度与促炎反应一样变化很大。有趣的是，这种对抗性炎症反应是Bone，即1991年脓毒症共识会议的主席，在1996年首次描述，该定义休眠了超过十年。最近对于抗炎反应可能导致了不良预后再次引起了兴趣，并可能作为治疗的靶点。促炎和抗炎因子的组合，以及患者的特异性因素如遗传和健康状态，导致了脓毒症患者不同时期的不同免疫状态。宿主的免疫反应似乎在不断演变。而且，抗炎反应不一定与促炎反应是序贯发生，可能是同时发生。对于这种病理生理学反应理解的增加导致了新的治疗药物的出现。研究者在采用一种药物抑制促炎反应的大样本多中心研究失败后，研究在免疫抑制期刺激患者免疫系统的药物。已经发现了处于此期的几种生物标记物。免疫检查点抑制包括程序细胞死亡因子1（PD-1）和程序细胞死亡因子配体1（PD-L1）是细胞周期调节因子，是T细胞发展过程中的一部分。PD-1/PD-L1诱导细胞周期停滞，抑制T细胞的增殖，减少细胞因子释放。单核细胞表面PD-L1的表达与脓毒症病死率相关。其他免疫抑制标志物如淋巴细胞减少、IL-7升高、interferon-γ与病死率相关。脓毒症病理生理学另一个重要的方面是凝血失调，以及促炎和促凝通路的相互作用。这种相互作用的关键是失调内皮细胞释放组织因子。

目前发现，脓毒症的失调反应远比最初想象的复杂。包括炎症的神经控制失调、热调节和唤起、线粒体功能不全、糖酵解的改变等。在相当一部分患者中出现神经内分泌反应，表现为初始高水平的皮质醇和血管加压素，继而两种激素的相对缺乏。这种模式在理解脓毒症病理生理学和指导治疗决策时均需考虑。

无论在脓毒症器官功能不全背后的驱动因素有哪些，我们目前的理解仍固定于存在以及水平升高介质的相关性。目前还缺乏针对细胞因子反应的可以改善预后的特异性靶向干预措施，也就是支持因果关系。最近关于脓毒症亚型的研究提示脓毒症的病理生理学不一致，因此免疫、心血管、内分泌，甚至微生物的不同，影响疾病的病程以及对于治疗的反应。明确脓毒症的亚型可能对于未来设计脓毒症临床研究有重要意义。

脓毒症可以由细菌、真菌或病毒感染触发。危重COVID-19患者符合脓毒症的临床标准，而COVID-19的器官功能不全也与其他病原菌导致的脓毒症器官功能不全相同。因此重度COVID-19患者的临床表现与其他病原菌导致的脓毒症无法区分。公众、大多数健康机构工作者、研究者和政策制定者没有将COVID-19视为病毒性脓毒症，反映了对于脓毒症诊断的认识不足。肺是主要受累器官，是否是由于病毒的直接肺损伤导致，或是对于感染的免疫反应不同步，或是两者的组合等进一步混淆了这个问题。

4.脓毒症定义

Bone在1989年引入了脓毒症综合征的概念，特征是感染、低温或高温、心动过速、呼吸过速，和低血压相关终末器官功能不全。最初两版的脓毒症定义发表于1992年和2003年（图2）。2014年美国重症协会和欧洲重症协会组织专家重新回顾脓毒症定义，结果于2016年发表（Sepsis-3）。建议脓毒症进展分为三期：感染（infection）、脓毒症（sepsis）和脓毒性休克（septic shock）。有感染的症状，不合并器官功能不全定义为感染（infection）。感染合并器官功能不全定义为脓毒症（sepsis）。

尽管Sepsis-3定义来自国际上30个专家，发表后仍然引起争议。有利之处是临床医生可以采用数据驱动评分来预测临床恶化和病死率。不利之处是Sepsis-3定义与目前ICD-10编码不符。

5.脓毒症早期诊断

1984年发表了第一个大剂量激素治疗脓毒性休克的大样本RCT，发现感染合并器官功能不全仍是临床研究的入组标准。由于脓毒症对于社会影响巨大，因此脓毒症早期诊断和治疗可能有更好的预后。为此，手工或电子筛查急诊和住院患者可以及时发现感染相关器官功能不全。筛查工具包括SIRS、qSOFA、国家早期预警评分，以及最近的机器学习等。SIRS被认为过度敏感，而qSOFA则敏感性差。到2010年，发现了脓毒症相关标记物180个。但是其在临床应用受限。

6.乳酸、氧输送和氧消耗

1970年Weil和Afifi发表了一篇报告，142例患者合并循环性休克，发现乳酸水平升高与病死率增加相关。同年肺动脉导管（PAC）进入床旁，研究者检测氧输送等氧代谢指标作为休克的标记物。研究发现氧输送和氧消耗相关，也就是所谓的氧消耗依赖。相似的变量如心输出量与氧输送和氧消耗的计算相关，可能解释这种相关性。研究者发现氧输送/氧消耗曲线的氧输送点，在这个点以下氧消耗下降，在这个点以上氧消耗保持恒定。后续几项单中心研究发现提高氧输送至正常水平以上对于脓毒性休克是有益的。其后有两项大样本多中心研究没有发现超正常氧输送的益处，其中一项发现病死率增加。

1996年一项观察性研究，采用倾向配比分析发现，PAC与30d病死率增加相关。在2000和2005年发表的RCT没有发现ICU中使用PAC的益处，PAC的使用稳定下降，目前已经很少在脓毒性休克中使用。2001年，Rivers等发表了EGDT。EGDT组通过增加氧输送优化CVP、MAP Scvo2至正常值。EGDT组急诊室的早期表现和早期研究增加氧输送失败之间的差别是主要差异。尽管EGDT组没有重复测量乳酸，其他研究者发现高乳酸水平与预后差相关，乳酸清除率增加可以改善预后。乳酸清除率超过10%患者的病死率下降与Scvo2正常化组相同。SSC批准了EGDT，最终国家质量论坛（National Quality Forum，NQF）批准了脓毒症措施的早期版。2014-2015，三项大样本研究比较了EGDT和常规治疗，结果发现常规治疗不逊于EGDT。NQF将CVP和Scvo2移除了脓毒症措施。脓毒症措施之一是评估患者的乳酸水平，如果水平超过4 mmol/L，需要评估液体负荷后的组织灌注和血管内容量。脓毒症休克患者乳酸增高的病理生理机制仍存在争议。可能的机制包括产生增加、清除减少、对肾上腺治疗的炎症反应，以及无氧和有氧糖酵解。线粒体功能不全以及内源性和外源性儿茶酚胺可能促进乳酸水平升高。尽管有足够的氧和营养进行有氧糖酵解，一些肿瘤细胞采用不太经济的方法产生热量，通过乳酸酵解代谢葡萄糖，导致乳酸水平升高。最近在活化的免疫细胞中发现这种反应，在脓毒症中也可能存在。与传统缓慢的有氧糖酵解相比，快速的糖酵解可以快速提供免疫系统的热量。

7.脓毒症处理

过去几十年关于脓毒症和脓毒性休克的治疗有很多热烈的争论。尽管一些问题已经研究得很透彻，另一些仍需进一步研究。目前争论最多的是脓毒症患者及时应用抗菌药物。多项研究提示脓毒症和脓毒性休克延迟使用抗菌药物增加死亡风险。很多实施脓毒症集束化治疗的质量改善行动提示，依从抗菌药物的建议改善生存。但是，发表的文献没有发现合并抗菌药物耐药性或艰难梭菌感染的脓毒症或脓毒性休克患者需要早期应用抗菌药物。而且在这些时期，MDR和艰难梭菌感染实际上已经下降。

尽管资料可信，而且没有证据显示依从脓毒症改善行动有害，有学者对于最终没有发生感染的急诊患者早期应用抗菌治疗表示了关切。如果除外了感染，立即停用抗菌药物是很重要的。SSC的2020年指南提出了经验性抗菌药物治疗决定的两个方面，一是可能存在脓毒症，二是有无脓毒性休克。对于明确诊断为脓毒症或脓毒性休克的患者，建议1h内应用抗菌治疗。当诊断不明确时，如果存在休克，1h内应用抗菌治疗；如果没有休克，需要快速评价感染还是非感染。如果感染可能性大，3h内应用抗菌治疗；如果感染可能性小，停用抗菌治疗，继续严密监测。这种策略的效果仍没有研究。

关于初始液体复苏也存在争议。2020年SSC指南建议，对于脓毒症相关组织低灌注或脓毒性休克，3h内静脉给予晶体液30mL/kg。已经完成了几项研究，包括初始晶体液20-30 mL/kg复苏有生存方面的益处，或初始晶体液30 mL/kg复苏后EGDT和常规治疗的生存无显著差异。还需要进一步研究脓毒症和脓毒性休克的最佳液体复苏（Crystalloid Liberal or Vasopressors Early Resuscitation in Sepsis [CLOVERS], NCT03434028）。与生理盐水相比，平衡晶体液降低死亡、肾功能恶化和透析等的联合终点发生率。

自从1963年首次发表糖皮质激素治疗脓毒症后，目前已经有超过40项RCT。两项大样本应用糖皮质激素治疗脓毒症的RCT对于病死率的影响结果不同，但是均提示可以缩短住ICU时间。研究还提示糖皮质激素缩短休克时间。2020年SSC指南建议，对于脓毒性休克患者应用血管收缩药0.25 μg/kg/min超过4h的患者，加用200mg糖皮质激素。

血管收缩药是休克的基本用药，分为一线、二线和三线。20世纪70年代中期，对于去甲肾上腺素（NE）使用的经验有限，不是一线用药。随着其使用增加，2004和2008年NE和DA都是脓毒性休克的一线用药。自从2010年的大样本RCT后，指南建议NE是脓毒性休克的一线用药，因为其与DA相比，病死率低和心律失常风险小。如果NE不能达标，小剂量血管加压素和肾上腺素是二线用药。DA和苯肾上腺素不再推荐，除了用于窦缓的患者（DA），以及心动过速、CI高、外周血管阻力低（苯肾上腺素）。血管紧张素II是内源性的血管收缩剂，最近批准用于分布性休克。一项研究发现其对于低CO的患者可以有效升压。启动血管收缩药的时间还不清楚。但是早期启动可能快速达到MAP目标，改善组织灌注。早期应用血管收缩药可以减少液体入量，减少液体过负荷的风险。

阻断或中和脓毒症的毒素或介质得到新的拥护者。两项研究提示封闭脓毒症患者的促炎或促凝通路得出了阳性结果。但是，确定性研究没有发现益处。尽管超过50项国际RCT研究免疫调节药物，结果均为阴性。表1是临床研究中失败的生物反应修饰剂。研究失败的原因解释为脓毒症和脓毒性休克患者的异质性，临床研究设计的缺陷，脓毒症的多个通路，以及脓毒症病理生理学的复杂性。动物实验和临床研究之间结果的不一致解释为，在脓毒症打击之前给药或动物模型的缺陷。克服这些缺陷才能进行精准成功的免疫治疗。

8.诊断和治疗

很多脓毒症患者最初进入急诊室，在21世纪早期，进入急诊的模式成为研究热点。2005年SSC开始了3期行动（1期是巴塞罗那宣言，2期是脓毒症指南形成）。3期主要聚焦于ICU、急诊和病房的质量控制。在行动早期，大多数医院采用纸质筛查，护士是一线。2010年行动的结果提示，在病房出现严重脓毒症后转入ICU的患者病死率高达46.8%，而从急诊转入后病死率仅27.6%。这些结果启动了2014年的4期行动。目前是筛查病房的脓毒症患者，设想是每天每班筛查每个患者。2015年医院几乎都采用了电子病历，筛查也从手工转向电子实时提醒筛查。但是其敏感性和特异性仍欠佳。

最近的研究发现，每年的脓毒症幸存者有2600万。因为生存率增加，了解这类患者的照顾是必须的。研究发现，多个因素影响脓毒症患者的康复，而康复主要取决于发生脓毒症前的功能状态。将近20年前，脓毒症后综合征被描述为一种综合征，与病死率增加和生活质量下降相关。2010年，专家共识中提出了ICU后综合征，描述重症幸存者中新发或加重的疾病状态。目前，发生脓毒症后急性疾病后，提供的资源不足。约1/3的脓毒症幸存者需要专业的家庭护理，而另外的患者出院去社区机构接受专业的护理。资料提示脓毒症患者再转入的风险增加。对幸存者影响最大的是回归正常生活，能够再次走步，没有认知障碍。然而，还没有预测脓毒症患者康复的工具。目前有研究致力于脓毒症幸存者出院后安全有效的处理措施（The Improving Morbidity during Post-Acute Care Transitions for Sepsis trial  NCT03865602）。

9.患者和家庭经历

2001年医学研究所做出了强推荐，即健康机构应该以患者为中心，应该将患者的选择包括进入治疗决策。2004-2005年，重症协会发表了指南，支持患者为中心的ICU，并于2017年进行了更新。早期建议是弱推荐，不具有脓毒症特异性，强调了需要进一步研究。健康机构照顾者和患者同样缺乏脓毒症的理解。多个组织（Global Sepsis Alliance, The UK Trust, The Latin American Sepsis Institute, Sepsis Alliance, and End Sepsis，formerly The Rory Staunton Foundation）采用措施，增加公众对于脓毒症的关注，改善照顾的质量。2017年WHO采用了一项措施，降低全球脓毒症的负担，即提高脓毒症的认识可以挽救生命，改善脓毒症幸存者和家庭的前景。2012年一个不幸的事件改变了国家脓毒症处理的态度。一个12岁的男孩Rory Staunton因为在操场上割伤皮肤而死于脓毒性休克。其后Rory的家庭向政府官员分享了这个事件，提出应该改善小儿脓毒症的管理。2013年纽约州长Cuomo提出，纽约州医院应该采用循证的措施处理脓毒症。Rory规则因此开发并进入了医院和临床社区，以改善脓毒症的早期发现和循证处理。2014-2016年，纽约州应用脓毒症的流程率增加，脓毒症病死率下降。尽管如此，对于流程灵活性可能影响患者预后的顾虑仍存在。研究者比较了纽约州和其他四个州（Florida, Maryland, Massachusetts, 和NewJersey）的脓毒症病死率发现，纽约州病死率显著下降。2018年New Jersey加入了纽约州计划，Illinois也要求必须采用脓毒症的循证处理。

尽管采用SEP-1行动后脓毒症病死率下降。对于SEP-1集束化措施的批评意见包括，强迫临床医师没有足够支持资料就必须快速做出处理决策，剥夺了一线医师个体化处理的决策，尤其是当治疗建议是弱推荐或缺乏时。

10.脓毒症诊断和处理的未来

10.1 精准医学

30年来脓毒症转化研究的创新疗法失败，原因可能在于非相关动物模型研究，以及临床研究的异质性。这些因素在我们每天根据目前接受的方案治疗异质性脓毒症患者时也起作用。精准医学，有时也称为1/n模型，将特异性疗法靶向用于可以预测治疗适宜性的特异性特征的亚组人群。这些特征可以定义为基因组、转录组、蛋白组或代谢组学。它们可以人工智能机器学习的方法，采用大的数据库资料，采用生物信息学分析的方法，明确患者的亚组特征，进行亚组分组。如在一项脓毒症大数据库研究中，确定了多个亚型。一个亚型是器官功能不全更少，实验室数值异常更少，病死率低。另一个亚型是患者高龄、合并症少。第三个亚型是发热、炎症指标更高，白蛋白水平低。研究是希望这些独立的亚型能够匹配特异性治疗。无论方法学如何，精准医学是希望对于特异性患者匹配特异性治疗。

10.2 精准医学 vs 流程化治疗

在精准医学不可能实施时采用流程化治疗最好。流程化治疗是建议给予获益最大的治疗。对于经验少的医师最适用。有经验的医师经常根据经验修改流程化的建议。随着我们逐渐进入精准医疗，精准治疗将会逐渐代替程序化治疗。

10.3 人工智能

通过实时机器学习可以帮助诊断和治疗决策。所有临床医师的经验都是有限的，机器学习具有采用人工智学习大量患者资料的能力。早期机器学习的工作显示早期诊断脓毒症有希望，可以预测哪些感染的患者可能出现休克。一种机器学习的模式是强化学习训练，可能用于脓毒症治疗的决策。计算机通过观察所有的治疗手段，将治疗手段与预后相关联。如对于脓毒性休克如何达到灌注压，即如何应用血管收缩药和补液。

10.4 血流感染的分子诊断

对于脓毒症来说，早期诊断和早期干预是改善预后的关键。对于血流感染分子诊断的时间越来越短。近年来脓毒症分子诊断的商业方法显著增多，但还没有能替代血培养。固有免疫系统含有表达多种模式识别受体（pattern recognition receptors，PRRs）的细胞类型，包括细胞内和表面表达的。通过进一步了解固有免疫、PRRs，我们可以进一步成功控制适应性免疫。