超声及血清学指标诊断甲状腺结节的研究进展

2020-10-30 来源：现代医药卫生

作者：周溪，沈严严，南华大学附属南华医院超声科

甲状腺结节是全球常见的甲状腺疾病，近年来全球范围内的发病率持续大幅度上升，成年人发病率约为33%～68%，大部分结节呈良性，其中近5%的结节为恶性。流行病学研究结果显示，甲状腺癌目前在女性常见恶性肿瘤中排名第5，预计2030年的排名将上升到第2。

研究表明，甲状腺乳头状癌将成为美国的三大最常见恶性肿瘤之一。据报道，触诊对甲状腺结节的检测率约为4%～7%，而随着高分辨率超声（US）技术的不断发展和完善，US对甲状腺结节的识别率已从19%上升到68%，是甲状腺结节首选的影像学诊断方法。由于超声诊断高度依赖于操作者的经验，易产生误诊和漏诊。研究人员表示，促甲状腺激素、基质金属蛋白酶等多种血清学指标可以作为甲状腺癌的新预测因子，超声结合血清学指标有望提高甲状腺癌的术前诊断率。

1.超声检查

1.1　二维及彩色多普勒超声　

US凭借廉价、通用、广泛、无辐射等优点，在甲状腺疾病的临床检查中被普遍使用。美国甲状腺协会指出，所有的甲状腺结节患者术前均应常规行超声检查。超声可以找到直径为1mm的甲状腺结节，清楚地显示结节的结构、包膜和钙化等，并可以显示某些临床上未触及的结节，对甲状腺癌的早期诊断有一定的价值。

RUSS等研究表明，结节实性、明显低回声或极低回声、纵横比大于1、边界不清楚（呈毛刺样或蟹足样改变）、形态不规则、微钙化及有无颈部淋巴结转移等可以作为诊断甲状腺结节的恶性征象。MOON等研究表明，单纯以结节内部、周边的血流情况来评估甲状腺结节的良恶性，存在一定局限性。此外，某些结节的息肉病导致超声图像重叠，使得超声在诊断良恶性甲状腺小结节时具有一定的局限性和不足。

1.2　超声造影（CEUS）　

CEUS也叫声学造影，是一门新兴、快速发展的超声分子成像技术。微泡造影剂是CEUS成像的核心，目前临床上最常用的造影剂是第二代造影剂声诺维微泡。经肘静脉向人体内注入造影剂后，体内造影剂会在超声场的作用下，明显增强回波反射性能，进而增强超声信号，更好地显示微血管与组织的灌注情况。而造影剂通过血液循环到达全身的各个脏器，可准确、动态地显示实质脏器微循环灌注情况，从而更好地观察病变组织与正常组织的血流灌注情况。

随着CEUS技术在临床的运用、发展和完善，CEUS对肝、肾等器官的良恶性肿瘤鉴别已有了相应的诊断指南。国内相关meta分析结果表明，CEUS鉴别甲状腺结节良恶性的特异度为88%～90%，敏感度为85%～88%。CEUS可以从声像图的增强水平、增强形态、增强后边界、增强模式及退出模式等来评估结节的良恶性。LIU等研究表明，CEUS中甲状腺结节的恶性征象可表现为低增强或者等增强，增强后结节体积缩小，边界不清楚；良性征象表现为高增强或环状增强，增强后结节边界清楚。

相关研究对甲状腺结节CEUS时间－强度曲线（TIC）定量分析发现，恶性结节灌注情况多表现为同步、缓慢、更低灌注，而良性结节灌注情况多表现为同进、慢出、低灌注。

由于CEUS对甲状腺良恶性结节的鉴别需要结合二维超声特征，CEUS灌注模式特征目前还存在一定的分歧，因此造影对诊断甲状腺结节良恶性的标准仍需进一步研究。

1.3　超声剪切波弹性成像（SWE）技术　

SWE技术在20世纪90年代首次被提出后，近年来在组织机械性能的非侵入性评估方面受到了极大关注。SWE的原理是特定病理或生理过程会导致软组织弹性变化。例如，许多实体肿瘤组织不同于周围的健康组织，与慢性肝病相关的纤维化会导致肝脏硬于正常组织。因此，SWE 可用于诊断区分受影响的组织与正常组织。

ZHAN等通过对2　436例甲状腺结节的meta分析发现，SWE有助于区分良恶性甲状腺结节（平均敏感度为80%，平均特异度为85%），但KIM等对104例甲状腺结节的回顾性分析结果发现，甲状腺乳头状癌的阈值弹性高于甲状腺滤泡状癌，这可能与细胞构成和组织有关。超过半数的甲状腺乳头状癌都伴有沙粒体，而滤泡状癌很少伴有沙砾体，其主要由不同分化程度的滤泡组成，故甲状腺乳头状癌的硬度高于滤泡状癌。

由于SWE技术依赖操作者的手法、经验，以及病变区域大小选择，得出的结论可能出现偏差，因此，2015年美国甲状腺协会（ATA）指南并没有将SWE纳入参考标准。此外，弥漫性甲状腺疾病背景下的甲状腺结节、结节钙化、囊性结节中囊液的流动及颈动脉血流搏动等因素都会影响SWE结果，因此SWE并不能适用于所有的甲状腺结节。

1.4　超声引导下细针穿刺（US－FNA）活检　

细针穿刺（FNA）由于其诊断安全、侵袭性小和准确度高，目前被认为是除病理检查外甲状腺恶性肿瘤临床诊断最有效的方法，是术前区分良恶性甲状腺结节的“金标准”。FNA在甲状腺癌的诊断中有6种分类标准，包括未诊断、良性病变、滤泡性病变、滤泡性肿瘤、可能的恶性病变和恶性病变。

根据美国放射学会（ACR）甲状腺影像报告和数据系统（TI-RADS）委员会白皮书，以下情况可选择FNA：（1）TI-RADS　3类且结节直径大于或等于2.5cm；（2）TI-RADS　4类且结节直径大于或等于1.5cm；（3）TI-RADS　5类且结节直径大于或等于1cm。国外一项研究结果表明，在总共90例甲状腺结节中，只有29例进行了手术并可与组织学检查结果进行对比，其中有21例细胞学诊断为良性，8例为恶性，而有19例组织病理学诊断为良性，10例为恶性，有3例（假阴性）和1例（假阳性），US－FNA对甲状腺结节的敏感度为70.0%，特异度为94.7%，诊断准确度为86.2%。由于Bethesda甲状腺细胞学报告系统对乳头状微小癌没有特定的分类，因此US－FNA对乳头状微小癌的诊断存在一定局限性。此外，US－FNA对孤立性甲状腺结节的诊断准确度更高，重复US－FNA对FNA不足或不确定的甲状腺结节有较高的诊断价值。

2.甲状腺癌的血清指标诊断进展

2.1　促甲状腺激素（TSH）　

促甲状腺激素是一种异二聚糖蛋白，由2 个非共价连接的蛋白质亚单位（TSH－α和TSH－β）组成，在调节甲状腺的垂体促甲状腺激素中合成，对调节甲状腺功能起着重要作用，它主要负责调节甲状腺的血液供应、甲状腺细胞的增殖，以及甲状腺激素的合成与分泌。在动物模型试验中，研究结果表明，高水平的TSH 与甲状腺乳头状癌的发病率呈正比，此外还有研究表明，TSH 对包括乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌等在内的几种恶性肿瘤都起着肿瘤促进作用。

国外一项研究结果表明，81.3%的患者TSH 值在0.5～4.5mIU/L，其中，10.8%的人TSH 水平在3～4.5mIU/L，7.9%的人TSH 水平小于或等于0.4mIU/L。当TSH值小于或等于0.4mIU/L时，恶性肿瘤的风险率为16%，而当TSH 值在3～4.5mIU/L时，恶性肿瘤风险率为38.2%，此研究结果还表明恶性肿瘤患者术前的平均TSH 水平明显高于良性肿瘤患者的TSH 浓度，当促甲状腺激素水超过4.5mIU/L时，TSH是恶性肿瘤的可靠预测指标。

甲状腺癌血清标志物临床应用专家共识里明确提出，TSH水平在某种程度上对鉴别甲状腺结节的良恶性有参考意义，建议术前常规使用，此外，大量学者通过研究发现TSH 水平与甲状腺癌的关系密切，高水平的TSH 可以被认作为甲状腺癌的独立预测因子。

2.2　基质金属蛋白酶（MMPs）　

基质金属蛋白酶是锌依赖性内肽酶家族，它主要是通过调节多种细胞内和细胞外蛋白质的活性，从而调节细胞增殖、黏附、迁移、生长因子生物利用度、趋化性和信号传导。因此，MMPs活性对于血管生成、肿瘤发生、转移、免疫、炎症、伤口愈合和血管舒张等过程至关重要。

目前MMPs一共分为5类，分别为间质胶原酶类（Ⅰ型胶原蛋白）、明胶酶类（Ⅳ型胶原蛋白）、基质降解酶类、弹力蛋白酶类、膜型基质金属蛋白酶类，其中由MMP－2（明胶酶ａ）和MMP－9（明胶酶ｂ）组成的明胶酶的亚类在肿瘤侵袭性和转移性方面得到了许多学者的高度关注，因为它们可以降解细胞基底膜的主要成分Ⅳ型胶原蛋白。

国内外也有相关文献研究表明，MMP－2、MMP－9的高表达与甲状腺癌的转移性和侵袭性有着密切的联系，而且在众多基质金属蛋白酶中，只有活化的MMP－2、MMP－9才对甲状腺癌的转移和侵袭发挥作用。因此，血清中MMP－2、MMP－9的高表达有助于鉴别甲状腺结节的良恶性，从而提高甲状腺癌的术前诊断率。

2.3　乙酰肝素酶（HPSE）　

众所周知，基底膜（bm）和细胞外基质（ecm）在防止肿瘤细胞的转移和侵袭方面起着重要作用，而乙酰肝素酶作为一种内切糖苷酶，起到了分解硫酸乙酰肝素（hs）及降解和重塑细胞外基质的作用，是参与恶性肿瘤发展过程的关键酶之一。

大量临床研究结果一致表明，乙酰肝素酶表达上调与肿瘤的大小、肿瘤进展及转移和预后不良相关。根据国外一项研究表明，HPSE对诊断甲状腺乳头状癌的阳性预测值为56.5%，阴性预测值高达100.0%，而敏感度则高达100.0%，特异度72.2%。另一项小样本的研究结果也表明，HPSE在甲状腺滤泡腺瘤中的表达远远低于在甲状腺乳头状癌中的表达，且与甲状肿瘤恶性程度相关，并可能促进甲状腺肿瘤转移。因此，乙酰肝素酶可以作为鉴别甲状腺良恶性肿瘤的预测因子。

2.4　尿激酶纤溶酶原激活物（UPA）　

在肿瘤发生的多阶段过程中，肿瘤生长和发展的关键环节是恶性细胞侵入正常组织及其分布和组织破坏程度，而尿激酶型纤溶酶原激活物（UPA）在肿瘤的生长和发展过程中起着最重要的作用。UPA 将纤溶酶原转化为广谱、多功能蛋白酶纤溶酶，除了调节纤溶作用外，它还能水解结缔组织基质（CTM）的多种成分，并激活分泌型基质金属蛋白酶（MMP）的酶原。UPA 系统的组件被用作许多恶性肿瘤的预后和诊断标记，也用作抗癌治疗的靶标。

一项对分化型甲状腺癌的研究结果表明，单变量分析显示肿瘤大小、肿瘤分级、性别、甲状旁腺外浸润及局部淋巴结远处转移，UPA 是无进展生存期的显著预测因子，然而，多变量分析表明UPA是远处转移和肿瘤组织的独立预后因素。此外，ULISSE等通过对99例甲状腺乳头状癌样本的研究发现，尿激酶纤溶酶原激活物在甲状腺乳头状癌组织中的表达远远高于甲状腺正常组织，且与甲状腺乳头状癌的预后密切相关。

3.小结

超声及血清学指标的检查方法目的都在于准确地对甲状腺结节进行良恶性鉴别，提高恶性结节的术前诊断率。随着超声技术的不断完善和发展，CEUS、SWE及FNA也开始逐渐应用甲于状腺结节的诊断，并且在一定程度上提高了甲状腺结节的术前诊断率，但CEUS、SWE尚未形成统一的诊断标准，且超声诊断缺乏对机体内环境的反应，而血清学指标的检测，不仅对甲状腺癌的术前诊断有帮助，对其预后评估也具有重要意义。因此，若能将超声联合血清指标共同诊断甲状腺结节，或许能在一定程度上提高甲状腺结节的术前诊断率，并对其预后进行评估。

来源：超声及血清学指标诊断甲状腺结节的研究进展[J].现代医药卫生,2020(09):1334-1337.