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导语：不明原因的血液和骨髓嗜酸性粒细胞（ＥＣ）的持续性增多是嗜酸性粒细胞增多综合征（ＨＥＳ）的表现，其主要被分为继发性（反应性）、原发性（克隆性）和特发性嗜酸性粒细胞增多症三种。
一、HES分型 1、原发性 HES嗜酸性粒细胞增多常发生于多种恶性肿瘤中。 一些HES还具有恶性肿瘤的表型特征。 嗜酸性粒细胞本身也是这些肿瘤疾病的恶性克隆的一部分，也可以有恶性克隆分泌。细胞因子刺激嗜酸性粒细胞的产生。原发性嗜酸性粒细胞增多症的 EC 是克隆来源的。除了慢性嗜酸性粒细胞白血病（CEL）外，克隆性EC的增加也可发生于其他类型的血液肿瘤，如费城染色体阳性慢性粒细胞白血病（Ph+CML）、慢性粒单核细胞白血病（CMML）和系统性肥大细胞增多症(SM)。世界卫生组织（WHO）2008年修订的淋巴和造血组织肿瘤分类将慢性嗜酸性粒细胞白血病（CEL）归类为骨髓增生性肿瘤（MPN），是骨髓肿瘤的一个重要类别。 “伴有嗜酸性粒细胞增多和 PDGFRα、PDGFRβ 或 FGFR1 异常的骨髓和淋巴肿瘤”是一组疾病类型。
2、特发性 HES 特发性 HES 是指现有的检测方法如荧光原位杂交 (FISH) 或嵌入式逆转录聚合酶链反应 (PT-PCR) 未发现或未能达到原发性 HES 的检测结果，但最终发展为急性白血病或非常侵袭性的克隆性骨髓增生性疾病。 二、临床表现 HES通常有一个阴险的开始。部分患者无明显症状或有发热、乏力、肌痛、关节痛等全身症状，但可累及全身各器官组织，有一处或多处病变，50%以上病例有皮肤、心脏, , 肺、中枢神经系统和周围神经系统损害 其他常见并发症包括肝肿大和/或脾肿大、嗜酸性胃肠炎、凝血病等。 通常需要进行全血细胞计数、胸片、肺功能、心电图、心脏颜色肌钙蛋白T、TnT)、皮肤病理学和其他研究来评估靶器官的受累程度。皮肤是最常受累的器官之一。皮肤是非特异性和多形性的。皮疹表现为结节、红斑、风团等，伴有剧烈瘙痒。其中，约50%的患者有血管性水肿和荨麻。麻疹。皮肤损伤及其类型通常可以提供有价值的预后信息 血管性水肿和荨麻疹患者通常没有心脏和神经系统并发症，并且表现出良性过程。
三、诊断 HES的诊断目前基于Chusid等提出的诊断标准：嗜酸性粒细胞绝对数高于1.5×109/L超过6个月，或嗜酸性粒细胞在6个月内死亡； 排除病因 嗜酸性粒细胞增多的常见病因，如过敏性疾病、寄生虫病和恶性肿瘤疾病； 存在多系统、多主体参与的迹象。 本标准目前为国内外采用。 四、发病机制 1、细胞因子异常 大多数研究人员认为，嗜酸性粒细胞增多是由特定的单克隆 T 细胞被激活产生 IL-5，激活酪氨酸激酶，然后激活 Ras-MAPK 和 JAK 信号转导通路，从而延长嗜酸性粒细胞的时间所致。 HES 相关组织损伤是由于 CE 的直接浸润和间接作用，包括释放的蛋白酶、炎症因子、花生四烯酸衍生因子和其他细胞因子。 2、克隆性分子细胞遗传学异常 库尔斯等人 对16例HES患者的基因进行分析，发现9例4号染色体上臂12区部分缺失，通过基因排列产生了一个新的融合基因（PIP1L1-PDGFα，F/P），具有很强的酪氨酸. 酸激酶活性增加酶EC的分散性，导致疾病的发生。 酪氨酸激酶抑制剂治疗 HES 的疗效也说明了酪氨酸激酶活性增加在 HES 发病机制中的作用。 3、类蛋白酶与HES 类似于蛋白酶是肥大细胞的产物。 Clion 等人观察了 15 例 HES 患者，其中 9 例具有与血清蛋白酶相似的蛋白酶，表明肥大细胞增多和广泛的有机浸润。 IL-5、TNF-α、蛋白酶等。 肥大细胞分泌的EC可以激活EC，后者的产物可以激活肥大细胞，提示肥大细胞与嗜酸性粒细胞的相互作用与HES的存在有关。
五、治疗 1、原发性HES的治疗 伊马替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂。它最初是治疗慢性粒细胞白细胞的药物，由于对HES的治疗也有效，现在是治疗HES的首选药物。据报道，临床试验证实，小剂量（100mg）伊马替尼也可使PDGFRα阳性克隆达到长期组织学缓解，部分患者每周100-200mg也可有效控制病情。治疗目标是蛋白激酶PDGFRα.、PDGFRβ等，但剂量减少可能伴随份子复发，延长达到分子缓解的时间。所有患者在停药后都会返回。建议有典型临床和实验室表现以及激素抵抗的患者使用伊马替尼（400 mg·d-1）进行短期治疗。与PDGFR(+)相比，PDGFR(-)对伊马替尼有不同的反应，在某些情况下只见效很短或需要增加剂量。 2、特发性HES的治疗 （1）糖皮质激素 糖皮质激素作为一线治疗，初始剂量为1mg·kg-1·d-1或60mg·d-1泼尼松。 如果治疗有效，则将泼尼松缓慢减至能够维持EC计数和/或控制临床症状的最低剂量，称为激素依赖性水平。 根据激素剂量和患者的耐受性，可以间歇性地使用激素以进一步减少剂量。 糖皮质激素通过抑制促进 EC 成熟和激活的各种细胞因子和趋化因子（IL-5、IL-3、GM-CSF）来诱导 EC 程序性细胞凋亡。 长期使用会导致骨质疏松症和糖尿病、库欣综合征等副作用。
（2）细胞毒药物 细胞毒性药物被认为是对激素无反应（例如激素抵抗）患者的二线治疗。 羟基脲是一种常用的细胞毒性药物。 该药对 HES 的作用较慢。 嗜酸性粒细胞两周内不减少 很明显，一般剂量为1-2 g·d-1，通过选择性抑制DNA合成来抑制嗜酸性粒细胞的增殖。 常见的副作用包括骨髓抑制和胃肠不适。 目前尚无羟基脲成功治疗 HES 的临床报告。 理论上，羟基脲对所有骨髓增生性疾病都有效。 研究已将羟基脲和 IFN-α 结合使用，以减少它们各自的剂量并增加患者对药物的反应。 （3）生物效应调节剂 干扰素-α（IFN-α）已成功用于治疗 HES。 研究表明，100～200万U/d的剂量可有效控制嗜酸性粒细胞的数量。 但是，服药数周后即可观察到效果，达到稳定的有效剂量则需要数月时间。 有报道称，2 名 CD3-CD4+ 患者在使用 IFN 后糖皮质激素消耗量减少，这可能与抗 IL-5 产生和抗增殖作用有关。 鉴于 HES 中异常 T 细胞恶变的可能性，应避免单独使用 IFN-α，可与糖皮质激素联合使用。 最常见的副作用包括流感样症状、抑郁、白细胞减少和肝转氨酶升高。
结语：ＨＥＳ的治疗已经有了明显进展，近年来新发展的以伊玛替尼和ｍｅｐｏｌｉｚｕｍａｂ为代表的靶向治疗药物明显改善这类疾病患者的预后。随着ＨＥＳ的分子病理机制的不断明确，新治疗技术会不断地发展成熟，尤其是靶向治疗前景广阔。 |
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