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摘要】 目的 探讨AIH患者抗可溶性肝抗原抗体(抗SLA)阳性的临床意义。方法 回顾性评估抗SLA在AIH和各种肝病中的检出率，并对抗SLA阳性AIH患者的临床特征、IAIHG-AIH评分、治疗反应和结局进行分析。对853例不同病因肝病患者进行血清抗SLA检测。采用免疫印迹法检测抗SLA。记录患者就诊时的一般特征和结果。结果 853例肝病患者中18例患者(2%)检测到抗SLA。其中AIH 11例，AIH/PBC 3例，PBC 2例，HBV 1例，DILI 1例。抗SLA在AIH患者中的检出率为6%(11/176)。11例抗SLA阳性的AIH患者接受免疫抑制治疗，出现生化学缓解，但其中有6例患者复发(停药后5例复发，缓解期1例复发)。结论 抗SLA的检出率很低，但对AIH有较高的特异性。需要进一步的研究来证明抗SLA在AIH中的临床意义。  【关键词】 自身抗体；自身免疫性肝炎；肝病 自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, AIH)是一种病因不明的肝脏慢性炎症性疾病。AIH的诊断主要基于血清出现多种自身抗体、免疫球蛋白G(immunoglobulin G, IgG)水平和肝组织学改变[1]。国际自身免疫性肝炎小组(IAIHG)制定了AIH的诊断积分系统，用于临床最终诊断[2]。根据血清自身抗体的不同将AIH分为两型：1型AIH(AIH-1)的特征是抗核抗体(ANA)和(或)抗平滑肌抗体(SMA)，或抗可溶性肝抗原抗体(抗-SLA)阳性，而2型AIH(AIH-2)是抗肝肾微粒体抗体-1型(抗LKM-1)和(或)抗肝细胞溶质抗原-1型(抗LC-1)阳性[1, 2]。然而，这些自身抗体大多缺乏特异性，在其他肝脏疾病如原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、慢性丙型肝炎(CHB)、慢性乙型肝炎(CHC)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、药物性肝炎(DILI)、Wilson病等也可表现为抗体阳性[3]。 抗-SLA被认为是AIH的高度特异性标志物，与病情恶化有关[4]。本研究对不同病因肝病患者血清进行抗SLA及相关抗体检测，并对抗SLA阳性患者的临床特征、IAIHG-AIH评分、治疗和结局进行分析。 资料与方法 一、病例选择对2017年1月至2021年10月在南京中医药大学附属南(南京市第二医院)确诊为AIH、AIH/PBC重叠综合征、PBC、PSC、HCV、HBV、NASH、DILI、Wilson病患者的病历进行回顾性分析。完成自身抗体检测的患者被纳入研究。确诊或可能的AIH诊断参照IAIHG制定的诊断标准[2]。AIH/PBC重叠综合征，PBC、PSC、NASH、DILI和Wilson病的诊断参照文献[4-10]。血清抗-HCV阳性和HCV RNA阳性超过半年诊断为CHC， 血清HBsAg阳性和抗-HBc阳性超过半年诊断为CHB。AIH患者的治疗应答、缓解和复发参照AASLD指南制定的标准[1]。 二、实验室指标检测方法采用雅培公司化学发光法检测血清抗HCV、HBsAg和抗-HBc。采用日本日立公司7170A特种蛋白全自动免疫仪检测IgG水平。采用罗氏(Cobas Ampliprep/Coasa Taqman)第二代实时PCR法检测HCV RNA和HBV DNA水平。采用间接免疫荧光法检测ANA、抗线粒体抗体(anti-mitochondrial antibody, AMA)、SMA、抗LKM-1。采用蛋白质印迹法检测抗SLA、抗LC-1。 三、统计学方法采用SPSS 22.0统计软件进行数据处理。计量资料符合正态分布，以均数±标准差表示，采用Student’s t检验；分类资料以例数(百分数)表示，采用Chi-squared检验。P<0.05为差异有统计学意义。  结 果 一、不同肝病患者自身抗体检测结果共纳入853例肝病患者。其中AIH 176例，AIH /PBC 66例，PBC 114例，PSC 2例， CHC 121例，CHB 135例，NASH 104例，DILI 125例， Wilson病10例。患者血清ANA、抗SMA、抗LKM-1、AMA和抗SLA的检测结果见表1。 表1 853例不同肝病患者自身抗体检测结果[例(%)] 二、抗SLA阳性肝病患者的临床和实验室特征18例抗SLA阳性的肝病患者中位年龄为42岁(4～68)岁，女性15例，其中4例患者确诊肝硬化。根据患者就诊的主诉，有症状的患者10例，无症状的患者8例。患者中7例检测到ANA，3例检测到SMA，6例同时检测到ANA和SMA，均未检测到抗LKM-1和抗LC-1。 3例AIH/PBC患者均有AMA阳性，其中1例患者同时有ANA和SMA阳性，另2例ANA阳性；2例AIH/PBC患者诊断为肝硬化；AIH/PBC患者采用熊去氧胆酸(UDCA)联合免疫抑制治疗(激素和/或硫唑嘌呤)，所有患者对治疗均表现出良好的生化反应，其中1例患者在治疗维持期间出现复发。 在11例AIH患者中，9例患者有ANA和(或)SMA阳性；11例患者接受肝活检，其中2例为肝硬化；11例患者接受免疫抑制治疗(激素和/或硫唑嘌呤)，均获得生化学缓解，有6例患者复发(停药后5例复发，缓解期1例复发)。 2例PBC患者表现出一些AIH的生化和组织学特征，但不满足AIH/PBC重叠综合征的诊断标准。1例CHB患者和1例DILI患者均伴有IgG水平的升高，是否原发疾病合并AIH值得探讨。所有患者仅用UDCA治疗均获得生化学缓解，随访期间未出现复发。 三、抗SLA阳性和阴性AIH患者的临床表现比较抗SLA阳性患者和抗SLA阴性患者的年龄、性别、平均随访时间、血清ALT、总胆红素和IgG水平、肝硬化的发生率、IAIHG简化评分等差异均无统计学意义(均P>0.05)。根据该评分系统，11例抗SLA阳性患者均诊断为AIH(9例确定，2例可能)，而153例抗SLA阴性患者被诊断为AIH(74%确定，19%可能)。抗SLA阳性患者对免疫抑制治疗的初始反应稍好，但停药后或缓解期间复发的概率较高，两组差异无统计学意义(均P>0.05)。同样，在抗SLA阳性和抗SLA阴性的患者中，因终末期肝病并发症引起的死亡率无统计学差异。见表2。 表2 抗SLA阳性和阴性AIH患者的临床特征、AIH评分、治疗反应和预后比较
Manns等[11]首次在23例慢性活动性肝炎患者中检测到抗SLA。后来陆续有研究评估了来自不同国家的AIH患者抗SLA的临床意义和发生率，在这些研究中，抗SLA的阳性率为7%～30%[12-15]。 本研究中，18例抗SLA阳性患者中，AIH 11例，AIH/PBC 3例，PBC 2例，CHB 1例，DILI 1例，结果提示抗SLA对AIH有特异性。Eyraud等[16]评估了7年间收集的3975例患者的血清样本，发现仅81例患者检测到抗SLA阳性，其中72例患者诊断为AIH或AIH/PBC、AIH/PSC重叠综合征，另有3例丙型肝炎，3例DILI和3例患者诊断不明。Wies等[15]对2000例患有各种肝脏和非肝脏疾病的患者进行了评估，只在AIH和AIH/PBC重叠综合征患者中检测到抗SLA。在非AIH患者中检测到抗SLA的报道极少。但Vitozzi等[17]报告CHC患者中抗SLA阳性率为10%(5/48)，高于其他已发表的文章，这种差异可能与检测抗SLA技术的敏感性不同有关。 Eyraud等[16]报道了3例抗SLA阳性的DILI患者，本研究中仅发现1例DILI患者出现抗SLA阳性。各种药物，包括呋喃妥因、双氯芬酸、米诺环素和阿托伐他汀，可以诱发AIH，仅根据实验室检查结果和组织学的表现难以区分。药物诱导的AIH患者需要短期治疗，停药后很少出现复发。另一方面，真正的AIH、非药物伪装患者需要长期的免疫抑制，并且在停止治疗后复发是很常见的。基于目前文献报道的抗SLA的高度特异性，考虑这些抗SLA阳性患者很有可能是药物诱发的AIH，而不是真正的DILI。 本研究中，2例PBC患者检测到抗SLA。Manns等[11]研究发现23例抗ALA阳性肝病患者中，有5例检测到AMA，其中3例有抗SLA和AMA同时阳性。抗SLA在PBC中的临床意义尚不完全清楚。本研究2例PBC患者对UDCA治疗有效，并且在随访期间没有复发。 本研究结果显示，在AIH患者中抗SLA的检出率为6%。其中，单独抗SLA阳性率为1%(2/176)，与先前人群研究中的4%(18/434)相似[12]。此外，本研究观察到所有抗SLA阳性AIH患者的初始治疗均出现生化学缓解，与文献报道的免疫抑制治疗的有效率较高相符[12-14]。这提示抗SLA阳性与患者初始治疗应答不佳无关。研究显示抗SLA阳性AIH患者复发率高，预后差，肝移植术后复发率高 [4, 12, 18]。 Baeres等[12]指出抗SLA与诱导缓解或停药后复发率较高有关，本研究也发现抗SLA阳性患者的复发率较高。 总之，本研究发现抗SLA的检出率很低，但对AIH的特异性很高。需要进一步建立大规模的人群研究来证实抗SLA对AIH预后的判断价值。 参 考 文 献 [1] Manns MP, Czaja AJ, Gorham JD, et al. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis. Hepatology, 2010, 51: 2193-2213. [2] Hennes EM, Zeniya M, Czaja AJ, et al. Simplified criteria for the diagnosis of autoimmune hepatitis. Hepatology, 2008, 48: 169-176. [3] Czaja AJ. Performance parameters of the conventional serological markers for autoimmune hepatitis. Dig Dis Sci, 2011, 56: 545-554. [4] Ma Y, Okamoto M, Thomas MG, et al. Antibodies to conformational epitopes of soluble liver antigen define a severe form of autoimmune liver disease. Hepatology, 2002, 35: 658-664. [5] Chazouillères O, Wendum D, Serfaty L, et al. Primary biliary cirrhosis-autoimmune hepatitis overlap syndrome: clinical features and response to therapy. Hepatology, 1998, 28: 296-301. [6] Poupon R. Primary biliary cirrhosis: a 2010 update. J Hepatol, 2010, 52: 745-758. [7] Chapman R, Fevery J, Kalloo A, et al. Diagnosis and management of primary sclerosing cholangitis. Hepatology, 2010, 51: 660-678. [8] Ratziu V, Bellentani S, Cortez-Pinto H, Day C, Marchesini G. A position statement on NAFLD/NASH based on the EASL 2009 special conference. J Hepatol, 2010, 53: 372-384. [9] Roberts EA, Schilsky ML, American Association for Study of Liver Diseases (AASLD). Diagnosis and treatment of Wilson disease: an update. Hepatology, 2008, 47: 2089-2111. [10] Björnsson E. Review article: drug-induced liver injury in clinical practice. Aliment Pharmacol Ther, 2010, 32: 3-13. [11] Manns M, Gerken G, Kyratsoulis A, et al. Characterization of a new subgroup of autoimmune chronic active hepatitis by auto-antibodies against a soluble liver antigen. Lancet , 1987, I: 292-294. [12] Baeres M, Herkel J, Czaja AJ, et al. Establishment of standardised SLA/LP immunoassays: specificity for autoimmune hepatitis, worldwide occurrence, and clinical characteristics. Gut, 2002, 51: 259-264. [13] Miyakawa H, Kawashima Y, Kitazawa E, et al. Low frequency of anti-SLA/LP autoantibody in Japanese adult patients with autoimmune liver diseases: analysis with recombinant antigen assay. J Autoimmun, 2003, 21: 77-82. [14] Ballot E, Homberg JC, Johanet C. Antibodies to soluble liver antigen: an additional marker in type 1 auto-immune hepatitis. J Hepatol, 2000, 33: 208-215. [15] Wies I, Brunner S, Henninger J, et al. Identification of target antigen for SLA/LP autoantibodies in autoimmune hepatitis. Lancet, 2000, 355: 1510-1515. [16] Eyraud V, Chazouilleres O, Ballot E, et al. Significance of antibodies to soluble liver antigen/liver pancreas: a large French study. Liver Int, 2009, 29: 857-864. [17] Vitozzi S, Djilali-Saiah I, Lapierre P, et al. Anti-soluble liver antigen/liver-pancreas (SLA/LP) antibodies in pediatric patients with autoimmune hepatitis. Autoimmunity, 2002, 35: 485-492. [18] Duclos-Vallée JC, Sebagh M, Rifai K, et al. A 10 year follow up study of patients transplanted for autoimmune hepatitis: histological recurrence precedes clinical and biochemical recurrence. Gut, 2003, 52: 893-897. |
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