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周健，肖丛佳，蒲强，梅建东，马林，林锋，刘成武，郭成林，廖虎，朱云柯，郑权，陈磊，车国卫，王允，林一丹，寇瑛琍，袁勇，胡杨，伍伫，刘伦旭 四川大学华西医院 胸外科 (成都 610041) 通信作者：刘伦旭，Email：lunxu_liu@aliyun.com 周健与肖丛佳为共同第一作者 关键词：实性小结节；复发转移；危险因素；手术；倾向性评分匹配研究 引用本文：周健, 肖丛佳, 蒲强, 梅建东, 马林, 林锋, 刘成武, 郭成林, 廖虎, 朱云柯, 郑权, 陈磊, 车国卫, 王允, 林一丹, 寇瑛琍, 袁勇, 胡杨, 伍伫, 刘伦旭. 周围型实性小结节肺癌（直径≤2 cm）术后复发转移危险因素分析及手术方式对生存影响的倾向性评分匹配研究. 中国胸心血管外科临床杂志, 2021, 28(11): 1283-1291. doi: 10.7507/1007-4848.20211041 摘 要 目的 研究周围型实性小结节肺癌［直径（T）≤2 cm］术后复发转移危险因素和不同手术方式对预后的影响。 方法 从本中心前瞻性建设的中国西部肺癌数据库（Western China Lung Cancer Database，WCLCD）及美国监测、流行病学和最终结果（Surveillance，Epidemiology，and End Results，SEER）数据库中收集2005~2016年行手术治疗的Ⅰ期周围型实性小结节肺癌（T≤ 2 cm）病例数据。通过单因素和多因素logistic回归分析术后复发转移危险因素。采用倾向性评分匹配比较肺段切除和肺叶切除的切除效果，并比较WCLCD和SEER数据库病例的生存差异。共纳入4 800例（WCLCD∶SEER=354∶4446）周围型实性小结节肺癌（T≤2 cm N0M0）。对于T≤1 cm的实性小结节肺癌，按1∶4倾向性评分匹配到肺段组103例、肺叶组350例；对于1 cm<T≤2 cm患者，按1∶4倾向性评分匹配到肺段组280例、肺叶组1 067例。 结果 多因素logistic回归分析结果显示高龄（HR=1.04，95%CI 1.03~1.05，P<0.001）、男性（HR=1.60，95%CI 1.37~1.88，P<0.001）、鳞癌（HR=1.65，95%CI 1.40~1.95，P<0.001）、术中淋巴结清扫数目（HR=0.97，95%CI 0.96~0.99，P<0.001）是术后复发转移的独立危险因素。对于T≤1 cm与1 cm<T≤2 cm的实性小结节肺癌，行肺段切除术和肺叶切除术后5年总体生存率差异无统计学意义。通过倾向性评分匹配（1∶4）获得1 441例患者（WCLCD∶SEER=325∶1 116），WCLCD病例相比SEER数据库病例具有更高的5年总体生存率（89.8% vs. 77.1%，P<0.001）。 结论 高龄、男性、鳞癌、术中淋巴结清扫数目是复发转移的危险因素。对于T≤1 cm 与1 cm<T≤2 cm 的实性小结节肺癌，肺段切除术和肺叶切除术 5 年总生存率相当。相比SEER数据库，WCLCD数据库周围型实性小结节肺癌病例远期生存更好。 正 文 随着胸部低剂量螺旋CT肺癌筛查的广泛开展，小结节肺癌的检出率不断增加[1-2]。小结节肺癌在影像学上可表现为实性（pure-solid）结节、部分实性（part-solid）结节和纯磨玻璃样病变（ground glass opacity，GGO），结节的实性成分越多，其浸润性和侵袭力越强、恶性程度越高、预后越差[3-4]。外科手术是小结节肺癌的主要治疗手段[5]，但仍有11.46%~14.37%的小结节肺癌术后出现复发转移[6-7]。术后复发转移极大地降低了手术切除效果，明确实性结节肺癌术后复发转移危险因素并进行积极干预非常重要。既往研究[7-9]报道的实性结节肺癌复发术后转移危险因素主要包括年龄、性别、肿瘤大小、病理类型、18F-DG-PET/CT上最大标准摄取值（maximum standardized uptake value，SUVmax）、血管浸润、淋巴管浸润，但目前报道的危险因素多样，且多来自单中心研究，尚需更多研究明确实性小结节肺癌术后复发转移的危险因素。 除了明确实性小结节肺癌术后复发转移危险因素，选择合适的手术方式对提高实性结节肺癌预后也非常关键。肺叶切除术、肺段切除术和楔形切除术是目前实性小结节肺癌的主要术式。肺段切除相比肺叶切除能保留更多的肺功能[10-11]，但肺段切除和肺叶切除的远期治疗效果差异还未形成共识。研究[6,12]报道［直径（T）≤2 cm］实性结节肺癌行肺段切除术或肺叶切除术后无进展生存、总体生存无显著差异。但也有研究[9]发现实性结节肺癌行肺段切除与肺叶切除相比，其局部复发率更高，3年无进展生存差于肺叶切除。实性小结节肺癌异质性大，对于不同直径（≤1 cm、1 cm<T≤2 cm）的周围型实性小结节肺癌行肺段切除术或肺叶切除术后远期预后是否有差异，尚需进一步研究。 本中心于2005年前瞻性建立了中国西部肺癌数据库（West China Lung Cancer Database，WCLCD），并有专业、专职团队进行随访和质量控制。截至2021年8月，该数据库已纳入14 000多例肺癌病例。而美国监测、流行病学和最终结果（Surveillance，Epidemiology，and End Results，SEER）数据库是美国最具代表性的大型肿瘤登记注册数据库之一，记录了美国部分州县上百万例恶性肿瘤数据。本研究回顾性收集了WCLCD数据库和美国SEER数据库中行手术治疗的周围型实性小结节肺癌（T≤2 cm N0M0）病例数据，探索其术后复发转移危险因素和不同手术方式对预后的影响。  1 资料与方法 1.1 临床资料和分组 研究纳入WCLCD和SEER数据中于2005~2016年行手术治疗的肺癌病例。纳入标准：（1）胸部CT表现为周围型实性小结节；（2）肿瘤 T≤2 cm，N0M0；（3）行肺叶切除术、肺段切除术或楔形切除术；（4）病理学诊断为腺癌或鳞癌。排除标准：（1）年龄<18岁；（2）同侧再次手术；（3）非R0切除；（4）手术后病理发现为N1及N2患者；（5）脏层胸膜受侵；（6）生存资料不完整。 1.2 数据收集和定义 我们从WCLCD和SEER数据库获取患者的基线资料和生存数据。基线资料包括：（1）基本信息：年龄、性别；（2）病灶特点：术前 CT 显示的肿瘤最大直径、肿瘤部位；（3）手术信息：切除范围（肺叶切除术、肺段切除术、楔形切除术）、淋巴结清扫数目，其中肺叶切除术合并肺段切除术或楔形切除术视为肺叶切除术，肺段切除术合并楔形切除术视为肺段切除术，SEER数据库中无法判断手术方式的病例将被剔除；（4）术后病理：组织学类型（鳞癌、腺癌）、分化程度和病理分期。生存数据为总体生存期，即从手术当日到随访截至或死亡的时间。 1.3 倾向性评分匹配 为减少基线数据差异对最终结果的影响，我们采用倾向性评分匹配。我们采用邻近匹配算法，卡钳值设为 0.1，匹配后变量的绝对标准化平均差≤0.1可被认为匹配平衡[13]。我们根据文献报道和临床经验选择匹配的变量。我们在比较肺叶切除术和肺段切除术术后生存时，T≤1 cm组行肺叶切除术例数约是肺段切除术的6倍，1 cm<T≤2 cm组行肺叶切除术例数约是肺段切除术的13倍，为了保证统计效能的同时尽量扩大样本量，我们根据统计学考虑按1∶4进行配对，匹配变量为年龄、性别、肿瘤位置、肿瘤大小、组织学类型和淋巴结清扫数目。我们还按照肿瘤大小分为2个亚组：T≤1 cm，1 cm＜T≤2 cm。在比较WCLCD 和SEER数据中实性小结节肺癌的生存时，SEER 数据库约是WCLCD数据库病例数量的13倍，我们仍按照1∶4进行配对。匹配变量为年龄、性别、肿瘤位置、肿瘤大小、切除范围、组织学类型和淋巴结清扫数目。 1.4 统计学分析 统计分析使用R version 4.0.2（The R Foundationfor Statistical Computing，2020）软件。采用Shapiro-Wilk检验连续变量的正态性，用均数±标准差（ 1.5 伦理审查 此研究已获四川大学华西医院生物医学伦理委员会批准【2021（1267）】。 2 结果 共纳入4 800例周围型实性小结节肺癌（T≤2 cm N0M0），其中来自WCLCD 354例，来自SEER 数据库，4 446例，经倾向性评分匹配后共纳入1 441例：其中来自WCLCD 325例，来自SEER 数据库 1 116例。 2.1 基线数据 4 800例患者平均年龄为66.22岁，女性占比56.60%，肿瘤最常好发于上叶（62.06%），腺癌占比73.21%，大部分（51.94%）为中分化。WCLCD中位随访时间为25个月，SEER中位随访时间为31个月（表1）。 表1 总病例及匹配前后WCLCD数据库和SEER数据库病例基线资料［  *SEER数据库中无法判断楔形切除病例；#对数据来源以及匹配后有差异的年龄和分化程度进行多因素回归分析发现不同数据库来源是术后总体生存的独立危险因素 2.2 术后复发转移危险因素 所有周围型实性小结节肺癌病例中（合并两个数据库患者），术后复发转移率为9.33%（448/4 800）。单因素logistic回归结果显示，高龄（HR=1.04，95%CI 1.03~1.05，P<0.001）、男性（HR=1.72，95%CI 1.48~1.99，P<0.001）、鳞癌（HR=2.01，95%CI 1.72~2.35，P<0.001）、术中淋巴结清扫数目（HR=0.98，95%CI 0.97~0.99，P<0.001）、肿瘤直径（HR=1.19，95%CI 1.03~1.39，P=0.018）是术后复发转移的危险因素；多因素logistic回归发现高龄（HR=1.04，95%CI 1.03~1.05，P<0.001）、男性（HR=1.60，95%CI 1.37~1.88，P<0.001）、鳞癌（HR=1.65，95%CI 1.40~1.95，P<0.001）、术中淋巴结清扫数目（HR=0.97，95%CI 0.96~0.99，P<0.001）是术后复发转移的独立危险因素（图1）。  图1 多因素logistic回归明确周围型实性小结节肺癌术后复发转移的独立危险因素（n=4 800） 在WCLCD病例中，通过多因素logistic回归发现手术部位（中叶切除 vs. 下叶切除，HR=7.76，95%CI 1.97~29.59，P=0.003；上叶切除 vs.下叶切除，HR=3.21，95%CI 1.20~9.17，P=0.023）、术中淋巴结清扫数目（HR=0.63，95%CI 0.48~0.81，P=0.001）是术后复发转移的独立危险因素。对SEER数据库中的病例资料进行多因素logistic回归发现高龄（HR=1.04，95%CI 1.03~1.05，P<0.001）、男性（HR=1.65，95%CI 1.40~1.94，P<0.001）、鳞癌（HR=1.62，95%CI 1.37~1.92，P<0.001）、术中淋巴结清扫数目（HR=0.97，95%CI 0.96~0.98，P<0.001）、肿瘤大小（HR=1.28，95%CI 1.03~1.58，P=0.024）是术后复发转移的独立危险因素。 2.3 手术方式对预后的影响 2.3.1 T≤1 cm 的实性小结节 对肺段切除术和肺叶切除术两组的年龄、性别、肿瘤位置、组织学类型和淋巴结清扫数目基线数据采用倾向性评分匹配。合并两个数据库的病例，肺段103例，肺叶642例；按病例数1∶4匹配到肺段组103例，肺叶组350例，共453例（表2）。采用log-rank检验发现肺段切除术和肺叶切除术后3年总体生存率［89.4% （95%CI 82.5%~97.0%） vs. 89.5% （95%CI 86.1% ~ 93.2%），P=0.317］、5年总体生存率［74.7%（95%CI 59.9%~93.3%） vs. 78.7% （95%CI 72.8%~85.2%），P=0.730］差异无统计学意义（图2a）。 表2 肿瘤T≤1 cm总病例及匹配前后行肺段切除术和肺叶切除术病例基线资料［   图2 周围型实性小结节肺癌行肺叶切除术和肺段切除术后总体生存比较 a：T≤1 cm（n=453）；b：1 cm<T≤2 cm（n=1 347） 2.3.2 1 cm＜T≤2 cm 的实性小结节 对肺段切除术和肺叶切除术两组的年龄、性别、肿瘤位置、组织学类型和淋巴结清扫数目基线数据采用倾向性评分匹配。合并两个数据库的病例，肺段280例，肺叶3 755例；按病例数1∶4匹配到肺段组280例，肺叶组1 067例，共1 347例（表3）。采用log-rank检验发现肺段切除术和肺叶切除术后3年总体生存率［83.9% （95%CI 79%~89%） vs. 84.6% （95%CI 82.3%~87.1%），P=0.322］、5 年总体生存率［69.5%（95%CI 61.6%~78.5% vs. 74% （95%CI 70.6%~77.5%），P=0.250］差异无统计学意义（图2b）。 表3 肿瘤（1 cm<T≤2 cm）总病例及匹配前后行肺叶切除和肺段切除病例基线资料［  2.4 不同数据库患者生存差异分析 对WCLCD和SEER数据库病例的年龄、性别、肿瘤位置、肿瘤大小、切除范围、术中淋巴结清扫数目和组织学类型采用倾向性评分进行 1∶4 匹配。共匹配到 1 441例数据，其中 WCLCD 325 例，SEER 数据库1 116 例（表1）。我们匹配后发现两组年龄、分化程度仍有差异。通过多因素回归校正年龄、分化程度后，发现数据来源（WCLCD vs. SEER）是术后生存的独立危险因素。研究发现，WCLCD数据库相比 SEER 数据库中的周围型实性小结节肺癌病例具有更高的 1 年总体生存率［98.9%（95%CI 97.7%~100.0%）vs. 96.4% （95%CI 95.4%~97.5%），P<0.001］、3年总体生存率［98.9%（95%CI 97.7%~100.0%）vs. 88.8%（95%CI 86.7% ~90.8%），P<0.001］、5年总体生存率［89.8%（95%CI 82.8%~97.3%）vs. 77.1% （95%CI 73.8%~80.5%），P<0.001］（图3）。 图3 WCLCD和SEER数据库中周围型实性小结节肺癌预后比较（n=1 441） 3 讨论 本研究通过整合分析WCLCD和SEER数据库中周围型实性小结节肺癌病例发现，高龄、男性、鳞癌、术中淋巴结清扫数目是周围型实性小结节肺癌术后复发转移的独立危险因素。对于T≤1 cm 或1 cm<T≤2 cm的实性小结节肺癌，肺段切除术和肺叶切除术切除效果相当。相比SEER数据库，本中心的WCLCD 中的患者周围型实性小结节肺癌病例远期生存更好。 本研究综合了本中心WCLCD和美国SEER数据库，纳入人群更多、更具代表性，结果更加稳健。本研究聚焦于目前越来越多筛查出的实性小结节肺癌，这类实性小结节肺癌手术占据肺癌外科的比例也越来越高，明确实性小结节肺癌不同手术方式对生存影响以及术后复发转移危险因素对优化患者的治疗康复非常重要。 本研究发现高龄是周围型实性小结节肺癌术后复发转移的独立危险因素（HR=1.04，P<0.001），这和既往两项研究[8,12]结果一致。也有研究[14-15]指出高龄是肺癌术后复发转移的独立危险因素。这可能和高龄患者身体机能较差、合并症多、肺功能储备少有关。既往研究[14,16]指出男性是早期肺癌复发转移的危险因素。本研究也发现相比女性，男性是周围型实性小结节肺癌术后复发转移的危险因素（HR=1.60，P<0.001），这可能和吸烟状态、组织病理学类型、遗传背景、免疫状态、激素水平有关[16]。既往研究[17-18]报道鳞癌预后更差，是早期肺癌复发转移的危险因素，本研究也发现鳞癌而非腺癌（HR=1.65，P<0.001）是周围型实性小结节肺癌术后复发转移的独立危险因素。淋巴结清扫在根治性肺癌手术中扮演着非常重要的角色，既往认为系统性淋巴结清扫是金标准，早期肺癌也可以采样。我们的研究中淋巴结清扫平均个数为8.76个，术中淋巴结清扫数目是周围型实性小结节肺癌术后复发转移的独立危险因素（HR=0.97，P<0.001）。这显示即使是无淋巴结转移的早期小结节肺癌，淋巴结的彻底清扫仍然是十分必要的。吸烟、较差的肺功能、高的术前血清癌胚抗原水平（carcinoembryonic antigen，CEA）也被报道是实性结节肺癌术后复发转移的危险因素[8,12]，但本研究暂未能获取这类变量，未来可进一步研究这些变量对实性结节肺癌术后复发转移危险的影响。通过对实性结节肺癌术后复发转移因素的研究，我们可以对该类患者进行危险分层，避免对低危险人群的过度治疗；同时对高危人群进行更积极的随访和术后辅助治疗，复发转移后积极进行干预[7]。 实性结节肺癌行肺段切除术或肺叶切除术后的生存差异一直存在争议。在美国胸外科协会（AATS）大会上发布的日本多中心随机对照研究（JCOG0802/WJOG4607L）[19]结果：对于T≤2 cm、0.5＜肿瘤实性成分占比≤1的周围型Ⅰa 期非小细胞肺癌行肺段切除相比肺叶切除术后具有更高的5年总体生存率（94.3% vs. 91.1%，P=0.008）和相当的5年无复发生存率（88.0% vs. 87.9%，P=0.989）。可在JCOG0802/WJOG4607L研究中，虽然肺段切除术后 5 年总体生存优于肺叶切除，5 年无复发生存与肺叶切除相当，但肺段切除术后局部复发率显著高于肺叶切除（10.5% vs. 5.4%，P=0.0018），且肺叶切除组有较高的非癌症死亡。Koike等[12]回顾性纳入 251 例T≤2 cm的实性结节肺癌进行1∶1倾向性评分匹配获得肺叶组和肺段组各87例，研究发现实性结节肺癌行肺段切除术后和肺叶切除术后5年总体生存率（84% vs. 85%，P=0.767）和5年无病生存率（77% vs. 80%，P=0.635）差异无统计学意义，但该研究纳病例纳入时间较久远（1998~2009年）且患者年龄普遍较高（中位年龄为68岁）。Hattori等[9]通过回顾性分析 212 例T≤ 2 cm实性结节肺癌，其中肺段组29例，肺叶组183例，研究发现肺段切除相比肺叶切除具有更低的局部无复发生存率（82.2% vs. 90.6%，P=0.049）和相当的总体生存率（93.1% vs. 91.1%，P=0.949），但两组在癌胚抗原水平、淋巴/血管侵袭等基线数据差异有统计学意义。Tsubokawa等[6]回顾性纳入96例T≤2 cm实性结节肺癌，其中肺段组 52 例、肺叶组 44 例，研究发现肺段切除术和肺叶切除术后具有相当的术后复发率（11.54% vs. 15.91%，P=0.175）和3年无复发生存率（84.1% vs. 82.2%，P=0.745）。但该研究中肺段组和肺叶组在肿瘤大小、术后辅助治疗等方面存在差异。我们的研究发现对于T≤1 cm的周围型实性小结节肺癌，肺段切除术可获得和肺叶切除术相当的5年总体生存率（74.7% vs. 78.7%，P=0.73）；而对于1 cm<T≤2 cm的周围型实性小结节肺癌，肺段切除术和肺叶切除术具有相当的5年总体生存率（69.5% vs. 74%，P=0.25）。虽然肺段切除术和肺叶切除术术后生存差异无统计学意义，但从数值上看两者的长期生存率还是有较大差别。特别是对于1 cm<T≤2 cm的周围型实性小结节肺癌，肺段切除术和肺叶切除术后5年总体生存率数值差异达4.5%。但这是回顾性研究且样本量有限，尚需多中心随机对照研究进一步探索。 本研究发现，本中心数据相比SEER数据库中的周围型实性小结节肺癌病例具有更高的5年总体生存率（89.8% vs. 77.1%，P<0.001）。除此之外，本中心数据总体生存率也高于日本学者Koike等[12]报道的T≤2 cm实性结节术后 5 年总体生存率（肺段切除术：84%；肺叶切除术：85%）。可能原因包括：（1）手术策略的差异。本团队于2008年首次报道单向式全胸腔镜肺叶切除术[20]，并报道单向式胸腔镜肺叶/肺段切除术的有效性和安全性[21-25]。我们前期研究[26]发现单向式胸腔镜肺切除术中“先断静脉后断动脉”可减少肿瘤细胞播散和提高生存率。（2）淋巴结清扫的差异。本研究病例按照团队既往报道的“无抓持整块（non-grasping en bloc）淋巴结清扫术”[27-28]，更彻底的淋巴结清扫可能和更好的生存有关。（3）数据来源的差异。WCLCD病例来源为本中心，单个中心质量控制更加均一；而SEER数据库病例来源为多中心，质量控制可能参差不齐。 虽然本研究是一项回顾性研究，但我们整合了本中心数据库和美国多中心的SEER数据，并在比较组间生存差异时采用了倾向性评分匹配减少了混杂因素的影响。本研究在研究周围型实性小结节肺癌术后复发转移危险因素时，未能获取到复发转移时间、复发转移部位、吸烟状态、合并症等变量。在研究手术方式时，未能对肺癌中的腺癌进行更详细的组织病理学分类。除此之外，小结节肺癌复发转移后治疗信息也未能获取到。这些都值得未来进一步研究。 综上，本研究发现高龄、男性、鳞癌、术中淋巴结清扫数目是周围型实性小结节肺癌术后复发转移的危险因素。对T≤1 cm或1 cm<T≤2 cm的实性小结节肺癌，肺段切除术和肺叶切除术具有相当的5年总生存率。而本中心WCLCD中的患者相较 SEER 数据库中的患者具有更好的远期生存。 利益冲突：无。 作者贡献：刘伦旭、周健、肖丛佳、蒲强、梅建东主导研究实施，负责选题与设计；马林、林锋、刘成武、郭成林、廖虎、朱云柯参与研究实施，负责数据收集；郑权、陈磊、车国卫、王允、林一丹、寇瑛琍参与研究实施，负责数据统计与分析；全体作者参与文章撰写；全体作者参与文章审阅。 参考文献略。 作者简介 通信作者：刘伦旭 刘伦旭，四川大学华西医院副院长，胸外科教授/主任医师、博士生导师，英国皇家外科学院Fellow（FRCS），美国胸外科协会会员（American association for thoracic surgery，AATS）及欧洲胸外科医师协会（European society of thoracic surgeons，ESTS）国际委员；国家卫生健康委员会突出贡献中青年专家；中华医学会胸心血管外科分会副主任委员；中国卫生信息与健康医疗大数据学会互联网医院专业委员会主任委员，四川大学华西医院胸部肿瘤研究所所长。 在国内率先开展全胸腔镜肺癌根治术，在国际上创立了“单向式胸腔镜肺叶切除术”，并在全国广泛推广应用；在国际上首先提出腔镜下大血管出血的有效处理方法-胸腔镜吸引侧压止血法；在国际上第一个开展全胸腔镜下支气管肺动脉双袖式成形中央型肺癌切除术。在西南地区首先独立开展了双肺移植手术。主持国家自然科学基金研究3项，作为第一完成人获中华医学科技奖一等奖一项，省部级科学技术进步奖一等奖一项。 第一作者：周 健 |
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