【综述】颈动脉支架置入术后支架内再狭窄研究进展

文章来源：中国脑血管病杂志, 2021, 18(10):733-736，封3.

作者：李中中 苏旭东 刘琳 刘晓云

基金项目:河北省重点研发计划项目(20377701D)

通信作者:刘晓云,Email:audrey-l@ 163.com

摘要:颈动脉狭窄作为缺血性卒中的一个重要致病因素,备受科研人员和临床医师的重视｡目前,颈动脉狭窄的外科治疗首选颈动脉内膜切除术(CEA)｡颈动脉支架置入术(CAS)也是颈动脉狭窄的治疗方案之一,尤其对于CEA 高风险患者,CAS 为最佳治疗手段｡CAS 具有侵入性较小､患者不适感更低以及住院时间短的优势,但部分患者可能出现CAS 后支架内再狭窄(ISR),ISR 与短暂性脑缺血发作及缺血性卒中复发等临床事件密切相关｡作者就CAS 术后ISR 形成的机制､影响因素及其预防与治疗的研究进展进行综述,以期为临床医师的诊疗提供一定的参考。

颈动脉狭窄是缺血性卒中的主要原因之一,占所有缺血性卒中病因的10% ～ 20% [1]｡缺血性卒中具有高患病率､高致残率及高病死率的特点[2]｡目前针对颈动脉狭窄的外科治疗主要有颈动脉内膜切除术(carotid endarterectomy,CEA)和颈动脉支架置入术(carotid artery stenting,CAS)[3]｡CEA 目前仍是颈动脉狭窄外科治疗的最优选择[4]｡但是,CAS 具有侵入性较小,患者不适感更低以及住院时间短的优势｡对于一些CEA 手术高危患者,如有颈部放射治疗或手术史､颈椎脊柱固定受限､解剖学暴露困难､病变延伸至第二颈椎以上､对侧颈动脉闭塞､继发于心血管合并症和(或)不能耐受全身麻醉的患者,创伤更小的CAS 治疗越来越受到重视[5-6]｡CAS 后支架内再狭窄(in-stent restenosis,ISR)是其常见的并发症,5. 6% (12 /215)的颈动脉狭窄患者CAS 术后发生ISR[7]｡ISR 指支架内全程和(或)支架两端5 mm 节段内管腔丢失,导致管腔狭窄率≥50% [8],其不仅影响患者长期预后,降低生活质量,且易引起缺血性卒中复发,对患者造成严重的经济损失和家庭负担｡笔者就近年来CAS 术后ISR 的形成机制､发生的影响因素以及预防和治疗的研究进展综述如下｡

1 CAS 术后ISR 形成的机制

关于ISR 形成的机制,目前较为公认的观点有以下几种:(1)新内膜形成与平滑肌细胞的细胞因子和趋化因子产生增加有关[9],手术应激导致活性氧生成增加,触发血管平滑肌细胞凋亡,并刺激外膜肌成纤维细胞或内侧血管平滑肌细胞增殖､迁移和重塑,最终引起ISR[10]｡(2)血管创伤后相关的炎性反应｡在介入治疗时球囊挤压斑块,并破坏血管壁的内膜和中层,血管内皮细胞损伤,从而引起急性炎性反应并诱导组织因子释放[11]｡血液中的炎性细胞(如中性粒细胞)也参与并加重了对受损局部的炎性反应,炎性细胞的聚集进一步导致管腔狭窄,另外,活化的中性粒细胞可加剧内皮损伤并刺激血小板聚集,继而引起新内膜增生和平滑肌细胞增殖,最终发展为ISR[12]｡(3)内皮的修复延迟｡药物洗脱支架置入后长期抑制血管内皮细胞修复会导致其失去稳态平衡,且具有更大的吸附白细胞和血小板的趋势[13]｡根据该理论,在药物洗脱支架患者中,发生ISR 的原因是药物覆盖的支架抑制了受损内膜的修复,从而导致内皮覆盖不良｡药物完全释放后,这种抑制效果消失,由于内皮修复不良引起后续的炎性反应及增生最终形成ISR[14]｡(4)药物洗脱支架置入后支架断裂也与随后的新动脉粥样硬化形成有关,支架断裂组再狭窄率较支架无断裂组明显增高(38. 0%比8. 2% ,P < 0. 01)[15]｡有研究结果表明,支架内新动脉粥样硬化形成是ISR 的常见病理特征,支架置入1 个月内ISR 的发病机制涉及炎性反应,导致富含成纤维细胞和平滑肌细胞的斑块形成,这种现象被称为肌内膜增生;支架置入12 周以后ISR 主要归因于动脉粥样硬化疾病的复发及进展[16]｡如果动脉粥样硬化斑块中出现新血管形成,那么这种斑块内血管可能充当支架下内膜生长的营养血管｡有研究通过对比增强颈动脉超声观察到10 例支架内膜增生患者中有6 例患者表现为新血管形成的斑块增强,而4 例无支架内膜增生患者中均未见斑块增强征象,利用卡方检验得出结论,新血管形成的斑块增强可作为CAS 后支架内膜增生的一项预测因素(P = 0. 04),而支架内膜过度增生可造成ISR,因此对比增强颈动脉超声下斑块增强征象可作为ISR 的危险因素[17]｡但该研究样本量小,其结论有待进一步验证｡(5)ISR 相关分子机制观点｡在大鼠颈动脉球囊损伤模型中,44 种蛋白表达水平在动脉损伤后3 d 内明显改变[18]｡通过对兔颈动脉球囊损伤模型研究发现,血红素加氧酶1 的过表达可以抑制内皮素1 的表达,从而减轻兔颈动脉球囊损伤后的血管再狭窄[19]｡4 个半LIM 结构域蛋白2 通过抑制核转录因子κB 信号通路,从而降低血管平滑肌细胞的炎性反应[20]｡另外,氧化的低密度脂蛋白受体1 可刺激血管平滑肌细胞增殖和迁移,其可能通过直接激活核转录因子κB 通路介导氧化的低密度脂蛋白诱导的单核细胞黏附,以及促进血小板源性生长因子受体的激活,从而诱导血管平滑肌细胞的迁移和增殖[20]｡以上结果表明,许多分子通路参与了ISR 的病理机制,为寻找ISR 的生物分子标志物和治疗靶标提供了新的实验证据｡

2 CAS 术后ISR 发生的影响因素 

引起CAS 术后ISR 发生的因素并非是单一的,而是各种因素互相作用､相互叠加的结果[21]｡目前研究结果表明,ISR 发生的因素主要集中于:(1)平均血小板体积变化｡国内有研究表明,平均血小板体积升高(>10. 1 fl)可作为中国患者CAS 后ISR 发生的预测因素(OR = 3. 20,95% CI:1. 28 ～ 8. 06)[22]｡但国外一项针对白种人的研究,通过对ISR 组与非ISR 组CAS 患者随访期间平均血小板体积进行比较后发现,组间CAS 后平均血小板体积差异无统计学意义[(10. 7 ± 0. 8)fl 比(10. 6 ± 0. 9)fl,P =0.316][21]｡这可能是由于人种不同,血管结构､斑块生物学特性以及预防药物(包括抗血小板聚集治疗)存在差异,未来仍需要更多研究数据验证｡(2)炎性指标变化｡有研究对194 例行CAS 的颈动脉狭窄患者进行长期随访发现,ISR 主要发生在术后1 年以内,而CAS 术后白细胞计数升高可作为ISR发生的独立危险因素(OR = 1. 31,95% CI:1.02 ～1. 69,P = 0. 035)[9]｡另一项研究结果也证实,CAS术后48 h 的C 反应蛋白水平升高与术后6 个月的ISR 有关(OR = 1. 3,95% CI:1. 1 ～ 1. 6,P =0.01)[23]｡另有研究结果表明,术前中性粒细胞与淋巴细胞比值是CAS 患者ISR 的预测因素(受试者工作特征曲线下面积为0. 58,P < 0. 05)[24];中性粒细胞与白蛋白比值升高为CAS 患者ISR 发生的独立危险因素(HR = 1. 94,95% CI:1. 08 ～ 3.49)[25]｡(3)其他因素｡有研究者通过CAS 术后血管造影评估残余狭窄,探讨残余狭窄与ISR 的相关性,结果表明,在为期5 年的观察期内,残余狭窄增加了患者ISR发生的风险(OR =1. 041,95%CI:1. 012 ～1. 072),但这种结果只存在于某些特定事件模型中(如Wei-Lin-Weissfeld 模型)[26]｡一项研究结果表明,高血压病(HR = 6. 2,95% CI:1. 9 ～ 19.9,P =0.002)和脑血管反应性降低(HR = 1. 70,95% CI:1.09 ～ 2. 80,P = 0.019)也是CAS 术后ISR 发生的危险因素[16]｡另外,Kang 等[26]的研究结果表明,CAS 后ISR 可能与支架的长度(OR = 1. 25,95% CI:1. 05 ～1. 65,P =0.022)和宽度(OR = 0. 28,95% CI:0. 09 ～0. 84,P = 0.010)有关,即支架长度越长､宽度越窄可能提示CAS 后ISR 发生风险越大｡

3 CAS 术后ISR 的预防和治疗 

3. 1 术后ISR 的预防

对ISR 的预防,首先从支架本身进行干预｡有研究探讨生物因子洗脱支架预防ISR 的功效,带有整合素结合环的Arg-Gly-Asp 肽支架涂层可以通过募集内皮祖细胞来抑制新内膜增生[27]｡有研究表明,与裸金属支架相比,药物洗脱支架可以减少5% ～10%的ISR 发生率[28],但不同药物对改善狭窄的作用仍待探究｡利用超声喷涂系统设计的316L 不锈钢双层血管支架具有良好的血液相容性,可以有效抑制血管平滑肌细胞的增殖和血栓形成[10]｡Omega-3 脂肪酸乙酯的预处理支架可改善CAS 患者的血流缓慢现象并预防ISR[29]｡另一个预防ISR 的策略是调节患者的炎性反应状态,如早期和(或)高剂量应用他汀类药物,能够减轻患者全身和局部炎性反应[25]｡考虑到中性粒细胞与白蛋白之比可能涉及ISR 发生的机制,增加或稳定血清白蛋白水平的营养干预措施可能是降低高中性粒细胞与白蛋白之比患者ISR 发生风险的途径[25]｡有研究者对长春西汀进行研究,期待其可以减轻CAS 患者术后ISR,但目前疗效尚不确定,未来仍需要更多研究数据的支持[30]｡Kang 等[26]认为,CAS 术后残余狭窄与ISR 有关,通过减少残余狭窄来实现血管再通,或将对于减少ISR 的发生具有一定效果｡

3. 2 术后ISR 的治疗

目前对于CAS 术后ISR 的治疗方法主要有药物治疗､血管内干预､手术治疗及基因治疗等｡(1)药物治疗｡西洛他唑作为一种抗血小板聚集药物,其具有扩张动脉和抑制血管平滑肌细胞增殖的作用[31]｡研究结果表明,CAS 患者进行西洛他唑治疗1 年后,ISR 发生率与对照组相比显著降低[0% (0 /27)比15. 7% (11 /70),P =0. 03][32]｡另一项临床试验通过对阿加曲班对ISR 的作用进行研究发现,114 例CAS 患者在术后9 个月的随访中,阿加曲班组患者的ISR 发生率较空白对照组明显降低[7. 1% (4 /56)比21. 6% (11 /51),P = 0. 032],认为静脉注射阿加曲班可以有效预防CAS 后ISR 发生[33]｡另外,他汀类药物可以抑制全身性炎性反应,应用高剂量阿托伐他汀药物(20 mg/ d)可减轻患者的全身和局部炎性反应,从而抑制内皮细胞增生及平滑肌细胞迁移｡给予CAS 患者术后口服高剂量阿托伐他汀治疗较低剂量治疗(10 mg/ d)显著降低CAS 后ISR 的发生率[4. 65% (2 /43)比23. 26%(10 /43),P = 0. 01][34]｡(2)血管内干预及手术治疗｡对CAS 后的严重ISR 进行手术治疗主要包括支架移除､颈动脉旁路移植术､CEA 及重复CAS[35]｡所有针对ISR 的治疗措施均可以有效改善颈动脉狭窄引起的血流不足,而ISR 后再次CEA 可能带来更好的长期预后,重复CAS 并发症(卒中复发或血栓形成)更少[5,36]｡另有研究结果表明,使用Gore 混合血管移植进行颈动脉旁路移植术是对ISR 进行外科手术治疗的一种切实可行的可靠选择[37]｡(3)基因治疗｡最近几项探讨基因治疗对动物模型中支架置入后再狭窄影响的研究均取得了不错的结果,大多以抑制血管平滑肌细胞增殖为主要目标｡Jing 等[38]设计了慢病毒载体Lenti-SM22a-p27-EGFP,其中平滑肌22α 蛋白作为启动子可以增加细胞周期赖性蛋白激酶抑制蛋白p27kip1 的表达,从而抑制血管平滑肌细胞增殖｡将该慢病毒用于大鼠颈动脉球囊损伤模型中,观察到实验组较对照组大鼠颈动脉内膜厚度与中膜厚度比值[(0. 129 ± 0. 072)比(0.708 ±0.148),P <0. 01]和再狭窄率[(0.0487 ± 0. 025)比(0. 233 ± 0. 035),P < 0. 01]均显著降低｡另外,Lompré 等[39]应用肌质网钙离子三磷酸腺苷酶2a(一种血管平滑肌细胞增殖抑制剂)构建了另一种载体并与腺病毒结合,使用这种重组载体也可以减少颈动脉球囊损伤大鼠模型颈动脉球囊损伤后的内膜增生｡但关于基因治疗,目前研究仍集中于动物实验与理论研究上,未来此方向的研究或可成为热点与焦点｡

4 总结与展望

颈动脉狭窄是临床上的常见病,CAS 治疗重度颈动脉狭窄的应用也越来越广泛,但CAS 术后ISR是困扰临床治疗的主要问题｡综上所述,ISR 的发生与多种因素有关,不同机制共同参与最终引起ISR｡ISR 的最佳治疗方法尚未形成共识,但可通过架中局部抑制炎性反应的药物减少ISR 的发生｡ISR 后去除支架和CEA 更具侵入性,血管旁路的建立以及重复支架置入具有一定的优势,可以酌情考虑｡血管内干预可能适用于部分患者,生物因子洗脱支架可以增强内皮修复并减少支架内新内膜形成,这可能成为预防ISR 的潜在策略,而基因治疗将来可能为临床治疗提供新的方案｡

参考文献 请见原文

中国脑血管病杂志