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脂肪肉瘤(LPS)是最常见的STS，占所有成人STS的25%。它被认为来源于脂肪组织内的间充质干细胞，它被分为三个不同的亚组：高分化/去分化(WDLPS/DDLPS)、多形性(PLPS)和黏液样(MLPS) 。
WDLPS占所有确诊LPS的40%以上。虽然这种肿瘤没有转移，但它具有显著的局部复发风险和高达20%的去分化可能性。DDLPS是一种高级别肉瘤，在形态学上类似于与WDLPS并列的非脂肪源性未分化多形性肉瘤。大约90%的DDLPS是从头发生的，而10%发生在WDLPS的复发。它比WDLPS具有更强的侵袭性，估计5年疾病特异性生存率为44%，而WDLPS为93%。 WDLPS和DDLPS的特征都是存在多余的环状和/或巨棒染色体，其中包含来自12q13-15区域的扩增片段。一些致癌基因位于该区域，包括MDM2、CDK4和HMGA2，在细胞周期中发挥关键作用。
MDM2在这些肿瘤中总是扩增和过表达，并在这些STSs的发病机制中具有明确的作用。编码的蛋白是肿瘤抑制因子p53的负调控因子，p53是一种转录因子和主要的肿瘤抑制因子，控制G1和G2/M细胞周期检查点，影响与细胞发育、生长控制和凋亡相关的生物学过程。
MDM2和P53通过一个自调节性负反馈循环相互作用，P53刺激MDM2的表达，而MDM2通过刺激P53在细胞核和细胞质中的降解，抑制P53活性，阻断其转录活性，促进其核输出。因此，p53在没有压力信号的情况下保持在较低水平。当正常细胞发生DNA损伤时，无论是外源性因素还是内源性因素，p53在多个氨基酸残基上被磷酸化，MDM2不能再与p53相互作用，从而使p53发挥其抑瘤功能。在LPS中，MDM2扩增和随后的蛋白过表达灭活了p53的功能，使细胞逃脱了通常的生长限制，使肿瘤从一个细胞世代到下一个细胞世代有更多的基因组改变。
P53和MDM2与PTEN和PI3K/Akt/mTOR通路相关，在促凋亡信号和抗凋亡信号的调控中发挥重要作用。 
Akt可以磷酸化MDM2中含有核定位基序的丝氨酸166和丝氨酸186。这些氨基酸的磷酸化使蛋白质从细胞质移动到细胞核，并与p53相互作用。此外，akt介导的MDMX Ser367位点磷酸化也稳定了MDM2 e3连接酶的活性。此外，MDM2阻止了抑制因子1沉默转录因子(REST)的定位，REST是一种肿瘤抑制因子，可下调PI3-kinase活性和p85启动子上Akt磷酸化。因此，随着p85表达的减少和Akt磷酸化的增加，它诱导了相反的功能。
尽管在一些LPS样本中Akt通路上调，但癌症基因组图谱(TCGA)研究显示，在分析的DDLPS样本中，有5%的PTEN突变/缺失。Smith等人利用一种新型的DDLPS异种移植小鼠模型分析患者源性肿瘤的基因表达谱，发现原发性人类肿瘤中的PTEN位点没有显示任何基因改变；然而，表达分析显示，与脂肪瘤样本相比，PTEN水平显著降低。此外，他们还发现患者样本中PTEN的表达与较差的疾病特异性生存(DSS)相关。综上所述，这些结果表明，pten控制的PI3K/Akt/mTOR通路是DDLPS的潜在预后标志和治疗靶点。
PTEN通过PIP3去磷酸化调节p53的功能，阻止MDM2进入细胞核，将其限制在细胞质内，使其降解。因此，PTEN保护p53免受mdm2介导的降解。
PTEN启动子中还包含一个p53功能结合位点，p53通过该位点诱导PTEN基因的转录并提高PTEN蛋白的细胞水平。因此，它保护自己不受过度强大的生存信号的影响。
抑制PI3K/ Akt/mTOR信号通路可促进MDM2拮抗剂诱导LPS细胞系p53介导的凋亡。这些结果与对几种上皮肿瘤的研究一致，表明抑制PI3K通路，包括PI3K本身、Akt或mTOR，可以增强MDM2抑制活性。
为了阐明Akt通路在WDLPS中的重要性，Gutierrez等人建立了一个斑马鱼模型，其中间质祖细胞中具有组成性活性的Akt2，形成了与WDLPS相似的肿瘤组织学。P53纯合突变模型显示，与P53野生型(8%)和P53杂合子型(6%)相比，P53纯合突变模型的肿瘤发生率显著(29%)，这表明Akt通路激活和P53失活在LPS的形成中都发挥着重要作用。
多项体外和体内研究已经研究了雷帕霉素的作用，并观察到通过反馈依赖性激活上游Akt产生治疗耐药性。这些结果表明，PI3K-Akt通路在WDLPS和DDLPS的病理生物学中既依赖于mtorc3，又独立于mtorc3。
BEZ235是一种PI3K/mTOR双抑制剂，与雷帕霉素相比，BEZ235在LPS细胞中更有效，能抑制Akt通路的激活，诱导G1阻滞和细胞凋亡。因此，多激酶、双作用抑制剂索拉非尼(sorafenib)在晚期STS(包括LPS)的2期试验中进行了研究；然而，缺乏显著的临床疗效观察。
C-JUN是一种信号转导转录因子，是AP-1家族中参与细胞周期调控的重要成员。它在约20%的DDLPS中扩增和过表达，并与高恶性潜能相关。
LPS中C-JUN的过表达增强了Akt的活性，因为C-JUN通过与激活因子1(AP-1)的位点PF1结合抑制PTEN转录。此外，Akt重要的下游信号通路之一是c-Jun N-terminal kinase (JNK)，它属于有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK)家族[91]。这两种途径之间的相互作用可能决定细胞的命运是存活还是凋亡，因为JNK在细胞凋亡中也有重要的作用。
MLPS是仅次于WDLPS的第二大常见LPS，约占所有LPS的30-35%。从形态学上看，这些肿瘤包括广泛的病变，从较少细胞黏液变异体到更具侵袭性、细胞密度高的圆形细胞LPS。超过90%的肉瘤具有特异性t(12;16) (q13;p11)易位，导致FUS-DDIT3融合蛋白的表达，而它们很少携带t(12;22)，导致EWSR1-DDIT3融合蛋白的表达。MLPS中的基因表达研究发现MET、RET和PIK3CA反复上调。因此，可以想象，这些致癌基因在下游转录控制的融合蛋白。据观察，频繁的p110α催化PI3K亚基突变与不良预后相关。此外，主要发生在第20外显子和第9外显子的PIK3Ca和PTEN缺失的扩增和突变分别在14-18%和12%的病例中被报道。
与细胞黏液变异体相比，圆形细胞形态的肿瘤更有可能具有较强的膜性IGFR1表达或PIK3CA激活突变，这表明这些改变在侵袭性亚型中更常见，且预后较差。与黏液样LPS相比，圆形细胞LPS中p4EBP1显著增加，这与PTEN丢失、IGF1R表达或PIK3CA[38]突变等激活事件密切相关。
虽然分子结果表明，在这些肿瘤中，PTEN-Akt-mTOR通路解除了管制，但使用mTOR抑制剂治疗的有限数量的患者没有显示出显著的反应。在一项研究中，4名患者接受依维莫司(3名患者)或特西罗莫司(1名患者)治疗，只有轻微反应，2名患者肿瘤密度降低。有趣的是，其中一名患者的分子分析发现了PTEN的失活突变。
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