血糖变异性与不良临床结局及干预措施

名天 2021-11-29

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血糖变异性（glycemic variability, GV），又称血糖波动。它指的是在特定时间范围内，测量血糖的波动或其他相关的血糖稳定参数，反映的是患者动态条件下血糖的波动变化。正常人本身就存在血糖波动，这是机体的神经内分泌系统自我调节的正常机制。但是在糖尿病患者中，时高时低的血糖就像是洪水与干旱交替出现，摧残身体的各组织器官，最终造成各种不良结局。今天我们就血糖变异性及其病理生理改变、血糖变异性与哪些不良临床结局相关及血糖变异性的临床干预手段这三个方面来谈谈血糖变异性这个血糖管理的新维度，聊聊它为何能继HbA1c、餐后血糖及空腹血糖之后成为“新晋网红”¹。

血糖变异性及其病理生理改变

血糖变异性根据时间长短可以分为长期血糖变异性和短期血糖变异性，分别有不同参数可以表达。长期血糖变异性常用糖化血红蛋白（HbA_1c）变异性反映。而短期血糖变异性包括日间和日内血糖变异性，日间血糖变异性常用空腹血糖或餐后血糖的标准差及变异系数（SD-FPG、CV-FPG、SD-PPG、CV-PPG）、日间血糖平均绝对差(MODD)等来反映；日内血糖变异性常用血糖标准差（SDBG）、血糖变异系数（CV）、平均血糖波动幅度（LAGE）、最大血糖波动幅度（MAGE）等来反映（图1）²。实际上，血糖变异性涵盖了低血糖和高血糖的所有变异波动，其评价参数千变万化，且由于尚无公认和统一的金标准，本文将不再详细介绍。

图1 长期血糖变异性、日内血糖变异性和日间血糖变异性

我们不难猜测反复的血糖波动会造成血管和组织的病理生理改变。一项以人脐静脉内皮细胞进行的体外实验就发现：间断高葡萄糖培养环境与稳定高葡萄糖相比，细胞抑制凋亡基因Bcl-2表达进一步下降，而促进凋亡基因Bax表达增加，且细胞凋亡百分比增加³。波动的血糖高峰可能还会导致活性氧（ROS）的增加，抑制磷酸脱氢酶（GAPDH）并调节糖酵解通量（glycolytic flux），进而影响多元醇和己糖胺代谢途径，激活蛋白激酶C (PKC)，同时还参与糖基化终末产物(AGE)的形成。ROS还可以引起组蛋白的翻译后修饰(乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、亚甲基化)，影响与糖尿病并发症发病机制有关的基因表达（图2）^4,5。

图示

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图2 波动的血糖高峰可能会通过ROS的增加诱发氧化应激和改变基因表达最终造成并发症⁴

血糖变异性与哪些不良临床结局相关

在病理生理改变的基础上，目前已有多项临床研究证据表明血糖变异性与多种糖尿病不良结局（大血管病变、微血管病变、死亡风险和低血糖风险）息息相关（图3）²。

图示

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图3 血糖变异性与糖尿病多种不良结局息息相关

作为最常见的糖尿病大血管并发症，心血管疾病已经被多项研究证实与血糖变异性存在关联。在一项对417例急性冠脉综合征（ACS）再灌注治疗患者的研究中，随访结果显示（随访中位数39个月）在糖尿病（DM）与葡萄糖耐量异常（IGT）患者中高MAGE是不良心脑血管事件(MACCE)发生的独立预测因素（图4）⁶。

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图4 在DM与IGT患者中高MAGE组的无事件生存率显著低于低MAGE组（event free survival）⁶

而在另一项344例有胸痛的T2DM患者人群研究中，研究者采用Gensini评分法评估冠心病的严重程度。结果显示MAGE在预测T2DM患者冠状动脉性心脏病（CAD）中显示出显著的价值，而HbA_1c则没有⁷。从另一个角度说明即使长期的HbA_1c控制良好，日内血糖变异仍然会增加心血管事件风险。

有学者将糖尿病控制和并发症(DCCT)数据集的1440例血糖范围为70–180 mg/dL (3.9–10 mmol/L)的糖尿病患者进行分析。结果显示TIR每降低10%，发生视网膜病变的风险增加64% (95%CI 51-78)，发生微量蛋白尿的风险增加40% (95%CI 25-56)（图5）⁸。同样说明血糖变异性与糖尿病患者的微血管病变的发生密切相关。

图表, 条形图

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图5 DCCT研究中，TIR与糖尿病患者视网膜病变和微量蛋白尿的发生密切相关⁸

SWITCH研究事后分析显示：不论是T1DM还是T2DM，随着FPG变异性（SD）的增大，低血糖事件的发生显著增加（图6）⁹。

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图6 SWITCH研究中按照FPG变异性三分位将受试者分为：低、中、高三组，发现高FPG日间变异性组的累计低血糖发生次数显著高于处于低或中组患者⁹

血糖变异性的临床干预手段

血糖变异性有病理生理改变，也有相应的不良临床结局，那么我们有什么手段能干预它呢？目前而言，主要还是靠饮食/生活方式干预、新型降糖药物及长效胰岛素和新兴技术应用这三辆“马车”。

饮食/生活方式干预是糖尿病治疗的基础，如《中国健康生活方式预防心血管代谢疾病指南》中就推荐患者在饮食结构上优选低碳水化合物+高单不饱和脂肪酸饮食，在饮食顺序上先进食蔬菜及蛋白后进食碳水，通过以上方式可改善餐后血糖的变异性¹⁰。

多项研究结果显示新型降糖药物和长效胰岛素在减少糖尿病并发症发生的同时，还能显著改善血糖变异性的相关参数。在VARIATION 研究中，GLP-1RA 联合基础胰岛素能改善患者的血糖高于目标范围时间百分比（TAR）和血糖低于目标范围时间百分比（TBR）¹¹。SWITCH PRO研究结果显示，德谷胰岛素组患者的TIR（3.9-10.0mmol/L）显著优于甘精胰岛素（72.11% vs 70.68%），相当于每天血糖维持正常（3.9-10.0mmol/L )的时间较甘精胰岛素多20.6分钟。另外，根据2019 ATTD共识的推荐，TIR每增加5%，对糖尿病患者具有临床显著获益，德谷胰岛素治疗组有更多患者达到了以上获益要求（图7）¹²。

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图7 相较于甘精胰岛素，德谷胰岛素更能改善糖尿病患者TIR¹²

在既往临床研究和实践中，我们主要通过患者的自我血糖监测（SMBG）来进行血糖管理。但是SMBG存在采血技术要求高、每日监测次数多、夜间监测困难等多项劣势。近年来，研究者们开拓出了多种新技术用于监测血糖。其中技术最为成熟的就是动态血糖监测系统（CGM），该系统在日常生活状态下检查记录血糖数据，能持续、动态地监测血糖变化，借此帮助患者进行实时的血糖管理并改善血糖变异性。在澳大利亚一项纳入299名的为期12个月的多中心、开放、随机对照研究中，瞬感动态血糖仪组患者的TIR比例比SMBG组高7.9%（p=0.006），相当于血糖达标时间一天增加约2小时（图8）¹³。

图表, 瀑布图

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