重症病人液体管理十大关键问题解答

摘要

      本文重点介绍危重病人的液体管理。主题以10个简单的问题为基础，为临床医生提供在重症监护病房治疗病人时所需的基本信息。这篇综述有教学的目的，既可以作为液体管理的最新进展，也可以作为危重治疗新手的入门课程。

      迫切需要提高人们对与液体超负荷相关的潜在风险认识。临床医生不仅要注意液体治疗的适应症和所用液体的类型，而且要注意设定安全限度的重要性。最后，重要的是实施积极的策略，一旦临床情况被认为是稳定的，恶化的风险很低，就寻求建立负液体平衡。

介绍

      这篇简短综述的目的是回答有关重症监护(ICU)环境下静脉输液管理的10个关键问题，随着人们对液体超负荷相关潜在风险的认识日益增强，这个话题正受到越来越多的关注。决定输液以逆转急性循环功衰竭基于一个基本的生理学概念：应补充引起症状的液体丢失(绝对或相对)以恢复症状。循环性休克时的液体复苏主要集中在积极快速的液体输注(最终与全身血管升压药的使用有关)，以稳定血压。快速输液的目标是改善心脏前负荷，进而改善心输出量和外周血液灌注。虽然在休克早期积极、迅速地进行液体复苏是推荐的干预措施，经复苏的患者的血流动力学指标和是否应该考虑输液的安全界限尚未明确。事实上，一旦达到血流动力学稳定，就应定制个体化液体管理。很明显，个体化的液体管理对于改善危重病人的预后至关重要，因为低血容量和高血容量都是有害的。明显的低血容量可能导致器官灌注不足，但液体超负荷的副作用越来越被认识到。表1总结了液体超负荷后对不同器官的危害。

表1：体液超负荷对机体的影响

      由于这些原因，ICU医生应该意识到已经复苏的危重患者的补液适应症，可能会寻求标准化的方法，因为输液量和输液速度都会影响心血管反应。在决定给危重病人输液时，关键是要设定输液的安全限度，了解即使是少量额外输液的相关风险。此外，对于ICU医生来说，积极实施危重疾病恢复初期的液体负平衡策略也变得非常重要。此外，有几种类型的液体可供临床使用。虽然现有的证据目前支持在大多数ICU患者中使用晶体溶液，但并没有一种“理想”的液体适用于所有患者，而且，就许多其他医学治疗而言，“一刀切”并不适用于所有患者。

一.静脉输液应如何定义？液体应该被视为药物。

      这是一个简单而简短的答案。液体是药物。因此，医生应该意识到与临床实践中使用的任何其他药物有一样的限制：明确的适应症、以固定的速度给药的精确剂量、以及如果发生副作用可能会终止给药的安全问题。对于这样的药物，可以通过补液试验的药物动力学分析来评估输液的血流动力学效应，换句话说，补液试验的剂量和给药速率可能会对右心室充盈产生不同的影响，进而对液体反应性(FR)的速率产生不同的影响。这些方面还没有完全得到解释，事实上，液体的数量和比率也没有确定。像其它药物，如抗生素，液体的利用已经按照四个“D”来描述：药物、持续时间、剂量和降级，后者在最近几年受到越来越多的关注。正如预期的那样，液体治疗的并发症发生率随着剂量的不足或过量而增加，以恰当的液体平衡为目标仍然是一个临床难题，因为一种剂量并不能满足所有患者和/或情况。

二.什么是补液试验？补液试验是一种评估“液体反应性”的测试

      应将补液试验与液体复苏区分开来。后者指的是为了抢救而迅速注入大量液体以逆转急性血流动力学不稳定，通常在没有密切血流动力学监测的情况下进行。另一方面，补液试验是为了评估一定(较少)输液量的血流动力学效应而进行的一种测试，因为人们相信它会增加平均体循环充盈压，这是静脉回流的驱动力。从生理上讲，通过输液增加前负荷将增加每搏输出量(SV)。对输液的积极反应会产生SV的显著增加，这被称为'液体反应性’(FR)，它存在于健康人中，当然也存在于循环系统衰竭的患者中。因此，在具有“前负荷-反应性”(生理学上更好地定义为“双心室反应性”)的患者中，输注液体会增加前负荷，进而增加SV和心脏指数(CI)。另一方面，“液体无反应”的患者在输液后不会显著增加SV，不适当的输液很可能会导致静脉充盈和液体超负荷。

      换句话说，补液试验只能在前负荷依赖条件下(即心脏功能位于Frank-Starling曲线的陡峭部分)，在已经复苏的患者中实施。输液的决定是假设Frank-Starling 曲线所描述的心脏功能的平台期尚未达到；换句话说，心脏在曲线的陡峭部分运行，即前负荷增加之后SV也增加。然而，对患者心功能在Frank-Starling曲线中位置的临床评估是相当复杂的，并且这种在ICU床边用于预测FR的评估并不总是被使用。

      关键的一点是要明白，输液是一种“不可逆转”的行为，体液超负荷的风险就在于Frank-Starling曲线的转折点之后。考虑到ICU和外科病人的液体超负荷对患者预后的负面影响，只要可行，临床医生应该在给予补液试验之前评估FR。因此，应该进行先进的血流动力学监测(或超声心动图)，因为FR的评估不能仅仅依靠动脉血压测量。再次，FR的评估和补液试验的管理适用于已经复苏并得到适当监测的ICU患者。另一方面，在急诊科低血压患者的复苏过程中，评估FR是具有困难的，因为在大多数情况下，有创性血流动力学监测尚未到位。在这些情况下，只要没有明显的输液禁忌症，在假设患者处于Frank-Starling曲线的陡峭部分的情况下进行液体复苏。

      事实上，有液体反应性并不一定意味着需要输液来改善组织灌注(进一步参见问题7)。

三.我应该在什么时候进行补液试验？补液试验应给予有稳定需求且超负荷风险有限的患者。

      补液试验是一种血流动力学管理的诊断性方法，其目的是确定对SV和CI增加的液体治疗有反应的患者。不幸的是，在临床实践中，补液试验仍然存在在适应症、剂量、速率和采用的安全限度(如果有的话)方面的问题，全球范围内都存在很大的变异性。既有临床上的，也有研究中的。

      从理论上看，在出现组织缺氧表现的情况下(见表2)，在以下三种情况下，可通过增加SV和CI来改善氧气输送(DO2)。

1、血流动力学不稳定和/或低灌注的表现(乳酸值过高或增加，毛细血管再充盈时间延长，皮肤花斑，二氧化碳间隙增加，ScvO2异常)，

2、FR(通常被描述为“液体反应性”，如果报告为“双心室反应性”可能更好)

3.液体超负荷的风险有限，如输液使组织灌注恶化(即加重外周水肿)、气体交换(血管外肺水增加)和/或心功能恶化(例如右心室扩张)的风险较低。

表2：组织缺氧的床旁评估

四.补液后心脏指数增加是否意味着DO2的改善？情况并不总是如此。

      临床医生应该意识到三个主要因素在改善血氧饱和度和氧利用率之间起作用。

      第一，如图1所示，在动脉血氧浓度(CaO2，图右侧)保持不变的情况下，CI的增加将有助于改善DO2。补液会导致一定程度的血液稀释，血红蛋白水平下降；此外，如果肺通透性升高，血氧饱和度(SaO2)也可能下降。以Hb=9g/dl、SaO2=97%、CI=2.7L/min的患者为例，其DO2指数为316ml/min/m2。假设对输液有良好的血流动力学反应(CI=+15%，CI=3.1L/min)，如果Hb和SaO2同时下降(如Hb8.4g/dl和SaO2 95%)，那么DO2的最终增加将是微乎其微的(指数DO2=331ml/min/m2)。

      第二，一个简单的假设，即使CI的增加会转化为更大的DO2，这在微循环的作用上也存在缺陷。事实上，灌注血管的百分比(用显微镜研究微循环)并不总是随着CI的增加而线性增加。在实践中，在补液试验结束时，微循环反应的大变异性并不总是与大微循环的保持一致性。虽然在一些患者中，CI的增加会在微循环水平上产生影响，但在另一些患者中，液体的再分配和液体的间质渗漏可能会减少O2的弥散，从而潜在地恶化DO2。

      最后，第三个限制超出了微循环水平，依赖于细胞水平的改变，特别是线粒体吸收和正确利用氧气的能力。最典型的病例见于脓毒症患者，细胞水平的氧气提取和利用严重受损。

五.临床应如何评估液体反应性？应使用动态指标来评估液体反应性，同时要意识到每项测试的局限性。

      从科学的角度看，静态血流动力学参数(如中心静脉压，CVP)表现不佳，不应用于评估危重患者的FR，但已对几个动态参数进行了研究，这些参数可能是有用的。因此，正压通气时的心肺相互作用在解释血流动力学变化中起着至关重要的作用。机械通气过程中胸腔内压的波动和随之而来的静脉回流的周期性变化是大多数FR测试的先决条件。

      研究最多的FR指标评估脉压的周期性变异性(收缩压和舒张压之间的差值)，当脉压变化值为≥13%时，FR的可能性最常被考虑。类似的概念也适用于SV(需要先进的血流动力学监测或床旁超声)的变异性，其识别FR的阈值略低。然而，这两项测试只能在少数重症监护病房患者中可信，因为它们的可靠性依赖于窦性心律的存在、无自主呼吸机的械通气、腹内压无增加(主要局限)。

      临床医生应该意识到，当使用低潮气量(即6ml/kg)进行通气时，可以选择执行潮气量冲击技术来评估FR，正如Myatra和他的同事所描述的那样。作者做了这样的试验，即潮气量从6到8ml/kg增加一分钟所产生的脉压变化或SV变化的绝对变化将区分FR和无反应者。由于保护性通气的广泛使用将损害几种动态测试的性能，潮气量冲击试验可能提供评估的机会，从而降低假阴性结果的风险。应该指出的是，这种有希望的测试已经在一项小规模的单中心研究中进行了评估，和在手术室中选择的神经外科患者身上进行了评估。

      随着重症超声的广泛应用，超声对下腔静脉内径变化的评估受到了极大的关注。然而，它的可靠性似乎比之前认为的要低，而且与上述测试一样，它也有许多局限性。同样，经食道超声心动图的上腔静脉变异也可用于选定的患者。不幸的是，当这些指标应用于大量ICU人群时，其临床适用性也有限。

      当限制排除这些测试的使用时，ICU临床医生应该记住另外两个选项的适用性：被动抬腿和呼气末闭塞试验。这些手法有不同的血流动力学影响，为了正确解释它们对心血管的影响，应该进行先进的血流动力学监测，测量CI。重要的是，临床医生应该记住，定义液体反应性的临界值是被动抬腿的CI变化15%，呼气末闭塞试验的CI变化只有5%。其他地方提供了这些试验的更多细节，我们想提醒操作的重要性，因为这些操作不需要输液，因此具有可逆性的优势(不提供输液，并且不存在因这些试验而超负荷的风险)。

六.如果有输液的适应症，我应该如何给他们？我应该严密监控输液效果(和安全限度)，并采取标准化的方法。

      一旦FR被评估并符合补液的适应症，我们建议临床医生遵循他们对任何药物处方使用的相同方法，对“要给的液体的类型和数量、给药速度、以及停止输液的安全限度是什么”有一个清晰的思路。

      此外，理想的做法是标准化每组ICU内进行的补液试验。确定液体的类型是一个复杂的决定，一般会根据患者的特征、潜在疾病和伴随的电解质/代谢状况而有所不同(进一步的问题参见8和9)。尽管没有确定的液体使用量的建议，但根据给药量的不同，FR对补液的差别很大，正如最近一项对术后心脏病患者的研究所显示的那样(1ml/kg：20%；2ml/kg：35%；3ml/kg：45%；4ml/kg：60%，所有情况下都在5分钟内注射)。

      此外，系统回顾显示，补液速率可能起到更重要的作用，在超过30分钟进行补液试验的研究中，FR的比例较低。这可能是由于危重患者在较长给药时间内增加了再分配/渗漏。虽然目前还没有建立指南，但作者认为液体输注应该在合理的量(4ml/kg)和相对较短的时间内(5-10min)进行，并可能在每个ICU采用标准化的方法。安全限度(即在补液试验期间监测CVP的突然增加是一个可能的安全限度，特别是在CI没有明显改善的情况下)应该总是在开补液试验处方的临床医生的头脑中设定。此外，虽然FR测试是预测性措施，但临床医生应对补液的结果进行最终评估，CI的最大变化发生在补液试验后1分钟内，而对CVP(安全措施)变化的影响在10分钟后消失。

七.临床医生什么时候应该在输液时更加小心？几种临床情况建议谨慎输液。

      在“液体反应性”试验中处于“有液体反应”状态是一种生理状况，在测试FR的条件下，在最终决定是否应该给予液体时，应考虑几种情况。详细描述即使是少量额外的液体也可能有害的所有情况都超出了本文的范围。我们总结了临床医生在开出补液试验处方时应牢记的最常见情况。

1、右心功能不全：即使是极少量的液体也可能使衰竭的右心过度扩张，而且在许多情况下很难恢复。此外，右心衰竭与FR检测的假阳性有关

2、左心室舒张功能障碍：在左心室充盈压力增加和舒张功能障碍导致左房压力升高的情况下，额外的液体可能会进一步恶化心脏功能，更重要的是，随着氧合情况的恶化，可能会进一步增加肺循环的反向压力。值得注意的是，舒张功能障碍与脓毒症的较差结局和机械通气撤机失败率较高有关。

3、急性肺损伤：当肺通透性增加时，肺泡积水增加，肺水肿加重，液体容易向血管外间隙移动。因此，急性呼吸窘迫综合征患者似乎受益于保守的液体策略方法。

4、肾损伤：虽然脱水是急性肾损伤的原因之一，但大多数ICU患者并没有脱水。临床医生应该记住，如果已经存在肾脏损害，多余的液体不能轻易去除(即通过增加利尿剂的剂量)，肾脏替代可能是唯一的选择。此外，中心静脉压的增加和肾脏的反向压力可能会降低肾脏的灌注压，造成恶性循环。

5、肝脏和胃肠道：静脉充血的影响会在胃肠道和肝脏水平产生类似的问题，并有恶化其灌注的风险。有腹内高压风险的患者可能会经历临床症状的恶化，并伴有间质渗漏。

      值得注意的是，最近已经测试了静脉充血即时超声评估(所谓的“VEXUS”)的能力，其重点是每日对肝脏、门静脉、肾内静脉多普勒和下腔静脉超声的超声评估。在心脏手术后72小时内进行的一项开放性的单中心研究中，作者结合上述超声参数，能够识别出五种静脉过度充盈的模型，这些发现值得进一步关注和验证。

八.不同种类的晶体有什么不同？平衡溶液解决方案有更好的特点，但一种方案并不适合所有患者。

      晶体是最常用的静脉输液，虽然在非常简单的方法中，它们可以根据电解质的浓度分为非平衡和平衡溶液。非平衡溶液只包含含有不同浓度的钠和氯的溶液(最常见的是0.9%、3%、7.5%)，强离子差等于0。相反，一组平衡溶液具有不同的电解质组成和强离子差的正值，范围在27(醋酸盐苹果酸和Ringers's溶液)到50(醋酸盐葡萄糖酸盐溶液)之间。所有解决方案的详细描述超出了本文的范围，读者可在其他地方参考。

      在临床使用非平衡溶液(即生理盐水溶液)时，应考虑的最大问题之一是使用较高的氯化物负荷。这使患者面临更大的高氯性酸中毒和肾脏损伤的风险。

      最近两项来自同一组作者的单中心、实用、多交叉试验比较了ICU患者和在急诊科住院的非危重成人患者中应用平衡溶液(乳酸林格或醋酸盐葡萄糖酸盐)和0.9%生理盐水溶液。在ICU患者的研究中，平衡晶体的使用减少了30天内的主要不良和肾脏事件(住院死亡率、新的肾脏替代疗法和持续性肾功能不全的综合结果)。有趣的是，尽管输液量很少，但还是取得了这些结果，从入院到第30天或出院(无论哪一组先来)，两组患者的中位数都在1000毫升左右。在这项针对非危重成人的研究中，两组间的无住院天数没有差异，但在这项研究中，随机选择平衡晶体的那一组在30天内报告的主要不良肾脏事件的发生率较低(次要结果)。这些已报道的对肾功能的影响可能是剂量依赖的高氯性酸中毒所致的，因为这种情况有促进血管平滑肌收缩，潜在地减少了肾脏灌注，即使在低剂量时也会对肾功能造成有害影响。临床前证据表明，注射生理盐水不仅会导致肾功能亢进，而且还会导致肾功能损害。在这项研究中，即使在低剂量下，肾功能也会受到损害。

      很明显，当决定使用晶体溶液时，在大多数情况下，可能更倾向于使用平衡溶液，但应该记住一些特性。例如，这些溶液含有钾，在肾功能衰竭和透析风险的情况下可能是禁忌；此外，这些溶液是轻微的低渗(范围277-304mOsm/L)，在创伤性脑损伤患者中使用应该非常谨慎，以避免加重脑水肿。此外，乳酸缓冲溶液(即乳酸林格)可能会导致血清乳酸浓度轻微上升，特别是在肝功能受损的患者中。值得注意的是，拯救脓毒症运动推荐晶体作为脓毒症和感染性休克患者最初复苏和随后血管内容量补充的液体，在平衡或不平衡的溶液之间没有具体的指导。由于目前论文是在最近冠状病毒病大流行期间撰写的，我们提醒读者，专家对休克患者的共识建议缓冲晶体溶液比非平衡的溶液更有价值，并高度考虑肾脏损伤的风险。

      总而言之，没有一种理想的解决方案适用于所有危重患者，因为没有一种理想的抗生素可以治疗所有的感染。

九.晶体和胶体有什么区别吗？是的，胶体的类型之间有重要的区别

      胶体已被引入临床实践，因为与晶体相比，胶体在血管内空间停留的时间更长，由于溶液中大分子的存在，在循环中产生更高的渗透压。胶体的例子有白蛋白、羟乙基淀粉(HES)、明胶和葡聚糖。白蛋白是一种溶解在非平衡溶液(盐水)中的天然胶体，明胶和HES(不平衡的Voluven®除外)是具有正的强离子差(范围28-56)的平衡溶液。胶体颗粒太大，不能通过毛细管膜等半透膜；因此，理论上胶体在血管内的停留时间应该比晶体长，这可能会减少输液量。然而，这种理论条件在危重患者中是被颠覆的，在危重患者中，通透性增加、内皮损伤和其他几个因素会影响液体的跨膜移动。事实上，尽管胶体有理论上的优势，但在危重病人身上，胶体大多未能显示出优势。重要的是，应区分天然胶体(白蛋白)和人工胶体。

       白蛋白-2004年的一项里程碑式的试验显示，尽管白蛋白显著减少了总输液量(前4天生理盐水与白蛋白的给药比例为1.4)，但4%白蛋白用于危重患者液体复苏的结果与0.9%生理盐水相似。有趣的是，二次分析显示接受白蛋白治疗的创伤性脑损伤患者的死亡风险增加，但相反脓毒症患者的死亡率有降低的趋势(p=0.09)。在严重脓毒症患者中设计了一项随机对照试验，将20%白蛋白(保持血浆≥为3g/dl)与单独使用晶体进行比较。ALBIOS研究(10年后发表)显示，白蛋白并没有提高28天和90天的存活率，但在对感染性休克患者进行白蛋白治疗后的分析中发现，90天的死亡率有所降低。关于白蛋白在重症脓毒症患者中的作用，有相互矛盾的证据。两项荟萃分析包括对照组中接受晶体和人工胶体治疗的患者，结果显示两组患者的死亡率没有差异。相反，第三项荟萃分析包括只接受晶体治疗的对照组患者，发现使用白蛋白治疗感染性休克患者的90天死亡率显著降低。

      人工胶体-在三个比较人工胶体(HES)和晶体的RCT中，晶体与HES的比例大多在1.0-1.2范围内(HES组的体积减少了20%)，远远低于预期。只有一个RCT显示HES组的液体体积减少更明显，比例为1.5。输液量的小幅减少似乎与临床无关，相反，它被已知的HES的副作用(如肾脏损伤)所抵消。在长期结果和成本效益分析方面也没有数据支持。2018年1月，欧洲医疗机构安全委员会建议暂停这些药物的营销授权，因为尽管5年前已经出台了限制，但它们仍继续用于危重患者和脓毒症患者。虽然淀粉随后被重新引入市场，但HES应用方案有几个禁忌症(脓毒症或危重疾病、肾脏损害或正在进行的肾脏替代治疗、严重凝血障碍、颅内或脑出血、烧伤、严重高钾血症、高钠血症、高氯血症、肝功能受损、充血性心力衰竭、器官移植)。HES的使用应仅限于容量复苏的初始阶段和仅有晶体还不够时的急性失血。

十.我应该什么时候开始清除液体？如果病人没有休克的风险，请尽快。

      如前所述，液体超负荷被定义为因入住ICU而体重增加10%。关于液体治疗的方法，危重疾病的进展和液体治疗通常被分为四个阶段，最初阶段是“复苏”(或抢救)阶段，在与组织灌注受损相关的危及生命的情况下，大量输液以支持末梢器官灌注并维持生命体征。因此，液体平衡曲线有一条快速增长的曲线。这一阶段之后是“最优化”阶段，即开始根据目标血流动力学和灌注指标个体化液体管理，仍然有更积极的液体平衡的趋势。第三阶段被称为“稳定”阶段，液体只用于持续的维护。此时，患者已达到累积液体平衡(液体平衡平台曲线)的峰值，不再处于休克状态(或处于迫在眉睫的危险中)，可能一些液体正开始被清除。

      最后一个阶段被称为“撤离”(或降级)，持续时间比前几个阶段长得多，从几天到几周不等。它指的是与保守的液体管理相关的晚期目标导向液体清除。事实上，在降级期间，通过消除危重疾病最严重阶段获得的过量液体，实现负液体平衡变得非常重要。清除液体被描述为液体疗法的第四个“D”(与“药物”、“持续时间”和“剂量”一起)，同样发生在其他药物(即抗生素)上。在此期间应增加口服摄入量，避免不必要的静脉输液。回顾性证据表明，ICU第3天在复苏过程中完成液体负平衡，与改善患者预后有关。目前正在研究保守性输液和复苏在改善危重患者恢复中的作用。为了达到液体负平衡，临床医生可能会使用利尿剂，或最终进行肾脏替代治疗。然而，他们应该平衡过于积极的负平衡风险和液体清除，因为低血容量可能引发血流动力学恶化和低灌注并伴有内脏损伤。

结论

      总之，我们提供了一个简短的总结和关键问题的答案，旨在增加危重病人液体管理的基础知识。本文从适应症、给药方式和决定实施液体复苏时的安全限度等方面展开，强调了人们对主动复苏重要性的认识不断提高。