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翻译：金光勇 校对：杨靖 01 摘要 脓毒症是入住重症监护病房的主要原因之一，并且可导致较高的发病率和死亡率。用于脓毒性休克患者复苏的常用血流动力学指标，包括宏观血流动力学参数（心率、平均动脉压、中心静脉压）。即使宏观血流动力学参数有所恢复，微循环血流的持续改变可导致器官衰竭。这种宏观和微循环间的分离现象使我们有必要对感染性休克患者的终末器官组织灌注进行评估。传统的组织灌注标志物可能不容易获得(乳酸)或可能需要时间来评估(尿量)。皮肤是一种容易获得信息的器官，临床医生可以通过皮肤温度梯度、毛细血管再充盈时间、花斑范围和外周灌注指数等非侵入性床边参数快速评估周围组织灌注。 关键词： 脓毒性休克 微循环 毛细血管再充盈时间 温度梯度 周围灌注指数 花斑 皮肤 02 背景 国际指南强调，快速诊断、评估和治疗（早期应用抗生素、液体复苏和输注血管加压剂）是脓毒性休克管理的关键步骤。然而，即使经过早期处理，脓毒性休克患者的死亡率仍然居高不下。一种可能的解释可能是，尽管恢复了宏观血流动力学参数，但组织仍持续低灌注。 脓毒性休克患者复苏的常用血流动力学指标是使用宏观血流动力学参数（心率、平均动脉压、中心静脉压）。然而，尽管宏观血流动力学参数有所恢复，微循环血流的持续改变可导致器官衰竭。De Backer等人的一项荟萃分析（包括252名患者）显示：微循环灌注的改变可预测严重感染期间的死亡率，而平均动脉压或心输出量则无法预测死亡率。在危重病人中应用增量的多巴酚丁胺优化心输出量未改善舌下区微脉管血流。在另一项研究中，通过增加去甲肾上腺素的剂量调节平均动脉压对微循环流量变量具有不可预测的影响（偶尔使其恶化）。Ince将宏观和微循环间的分离称为“血流动力学一致性的丧失”，这带来了评估感染性休克患者最终器官组织灌注的需要，且需要开发工具以分析微循环血流，床边仍难以直接识别严重的微循环改变。组织灌注的传统标记可能不容易获得（乳酸）或可能需要时间来评估（尿液输出）。皮肤是一种易于评估的器官，临床医生可以通过无创床旁参数快速评估外周组织灌注，如皮肤温度梯度、毛细血管再充盈时间、花斑范围和外周灌注指数。 本综述的目的是讨论脓毒症患者外周组织灌注的评估是否有助于评价器官衰竭的严重程度，并筛查高死亡风险的患者。最后，我们分析了有关脓毒症管理中评估外周灌注的可用指标。 皮肤是评估微循环和组织灌注的工具 皮肤为脓毒性休克患者提供重要信息。作为一个可见且易于接触的器官，皮肤可通过皮肤温度变化（皮肤温度梯度）、灌注（毛细管再充盈时间）和颜色（花斑）简单观察局部微循环灌注。这些临床疾病的病理生理学尚未深入研究，但一些作者认为血流减少的主要驱动机制是由交感神经激活介导的局部血管收缩。其他机制也可能参与损害微血管血流（图1）如局部血管内皮功能障碍（图2）、白细胞粘附、血小板活化和纤维蛋白沉积。这些非侵入性的、易于使用的临床参数是有用的工具，可用来评估急性循环衰竭患者的微循环灌注。2014年一些欧洲专家建议将异常皮肤灌注参数整合到休克的定义和治疗中。 外周皮肤温度是评估脓毒性休克患者的有效工具。八十年前，Ebert等人描述了脓毒性休克患者皮肤的“苍白、出汗”。然后Altemeier等注意到潮湿和寒冷的皮肤是脓毒性休克患者预后较差的一个因素。手脚冰凉、皮肤颜色异常是儿童脑膜炎球菌病第一个出现的临床症状。在264名外科ICU患者的队列研究中，与皮肤温度正常的患者相比，四肢和膝盖皮肤冷的患者中心静脉血氧饱和度较低、血乳酸水平较高（4.7±1.5 vs 2.2±1.6 mmol/L，p<0.05）。在一个前瞻性队列研究中，50名患有循环功能障碍的重症患者（包括26例脓毒性休克），Lima等观察到与皮肤温度正常的患者相比，复苏后48小时四肢冷皮肤患者的器官衰竭率更高。 然而，在评估脓毒性休克患者时，皮肤温度梯度可能更准确。一些研究调查了重症患者的定量温度梯度，特别是外周和环境温度、中枢和外周体温以及手指和前臂皮肤温度。温度梯度与心输出量无相关性，但二者均可预测器官衰竭严重程度及不良预后。Joly等人在混合人群的危重病人入院后3小时测量脚趾到环境的温度梯度，非幸存者的平均脚趾-环境温度梯度为0.9℃，而幸存者的梯度为3.4℃。在复苏的前6小时内，中心-外周温度梯度（<7°C）的正常化可预测纠正脓毒性休克患者的高乳酸血症。在最近的一项包括103名脓毒症患者的研究中，Bourcier等人发现与脓毒症患者相比，脓毒性休克患者的中心-脚趾温度梯度更高，脚趾-环境温度梯度更低。此外，脚趾-环境温度梯度的升高与ICU死亡率的降低呈独立相关（OR0.7 [0.5,0.9] /℃，p <0.001）。 手指到前臂的皮肤和脚趾到环境的温度梯度是更准确的工具，可以在无体温过低的患者中使用（包括黑人），提供具有良好重复性的定量信息（表1，图3）。 毛细血管再充盈时间 毛细管再充盈时间（CRT）测量对软组织（通常为指尖）施加压力后皮肤恢复到基线颜色所需的时间量。CRT给出了关于皮肤灌注和微循环状态的重要信息，但不能反映心输出量。视觉测量CRT与其他临床症状（心动过速、粘膜干燥等）相关，有助于诊断儿童脱水。在急性病理学中（如胃肠道感染或疟疾），CRT是一种有吸引力且易于使用的工具，临床医生可用之初步筛查重症患者。在未经训练医师中，评估者CRT的变异性较弱，但在组织灌注评估专家中较为明显，特别是在膝关节区域。指尖压力的标准化（即多长时间？施加的压力有多大？）可以提高CRT的重现性。Ait-Oufella等通过“施加15秒的坚定压力”在评价者间获得了良好的一致性。指甲下面出现一个薄薄的白色远端新月形（变白）时所施加的压力刚好足以去除医生指甲指尖上的血液。 毛细管再充盈时间的测量与搏动指数相关，搏动指数是一种替代超声导出的参数，反映了脓毒性休克患者内脏器官的血管张力。CRT是评估急性疾病严重程度的有趣工具。在重症监护病房，Lima等人报道了延长的CRT（食指上> 4.5 s）与高乳酸血症和更高的SOFA评分之间的关联。在脓毒性休克患者中，复苏后6小时CRT延长可预测14天死亡率，食指测量值曲线下面积（AUC）为84％，膝盖测量值为90％。食指上CRT的2.4秒阈值可预测死亡率，敏感性为82％（95％CI [60-95]），特异性为73％（95％CI [56-86]）。膝盖上CRT，4.9秒的阈值可预测14天死亡率，敏感性为82％（95％CI [60-95]），特异性为84％（95％CI [68-94]）。 总体而言，当用作定性变量（延长或不延长）时，CRT是一种可靠的分类工具，用于识别具有负面结局风险的重症患者。CRT的定量测量应主要由受过训练的医生用于非黑色皮肤的患者（表1，图3）。 花斑 花斑是皮肤血流减少导致的一种特征性皮肤变色，被认为是休克的标志，但直到最近几年才对其临床意义进行了较好的研究。据报道，花斑延伸与内脏器官血管张力之间存在显著关系，这表明花斑可能反映肠道、肝脏脾脏和肾脏低灌注。 为了评估严重感染重症患者花斑的预测价值，基于这些紫色斑块从髌骨向周边延伸的半定量临床评分（从0到5），已经开发并验证了具有优异的观察者间再现性（Kappa 0.87％（95％CI[0.72-0.97]）（图4）。花斑评分可靠地反映了脓毒症或脓毒性休克患者器官衰竭的严重程度，并有助于识别结局较差的重症患者。在一项包括脓毒性休克患者的研究中，复苏后6小时的花斑评分可预测第14天的死亡（OR16，95％CI：4-81，阶段2-3; vs 74，95％CI 11-1568，阶段4-5）。对于处于阶段4-5的患者，死亡在12-24小时内发生；对于处于阶段2-3的患者，在24-72小时内发生死亡；对于阶段0-1的患者很少死亡，死亡时间晚于72小时（Kaplan-Meier图表，p<0.0001）。在同一项研究中，心输出量和血压与第14天的死亡率无关，这证实了微循环和大循环参数之间的差异。这些结果在肝硬化脓毒性休克患者中得到证实。另一项南美研究证实了脓毒性休克患者的这些结果。当花斑评分高于或等于第4阶段时，第28天的死亡率为100％，第2和第3阶段为77％，第1阶段或更低阶段为45％。在未经选择的ICU患者中也报告了花斑的预后价值：持续（> 6小时）花斑延伸到膝盖上（>第2阶段）是死亡的独立危险因素（OR 3.29,95％CI 2.08-5.19; p <0.0001）。最后，Preda等人发现未接受血管加压药的脓毒症患者在第28天死亡率的花斑评分具有良好的预测价值。 总之，花斑评分是一种可靠的半定量工具，可反映脓毒症患者器官衰竭的严重程度，有助于识别具有不良结局的重症患者，并有助于监测复苏期间的变化。在花斑评分为0至3的患者中，膝关节CRT测量可能与危险分层改善有关（表1，图3）。 外周灌注指数 外周灌注指数定义为脉搏波的脉动和非脉动部分之间的差异，通过体积描记法测量。外周支气管指数（PPI）通过搏动提供有关外周血管张力的信息，包括血管收缩减少和血管舒张增加。外周灌注指数是中心血容量不足的早期预测因子。在急诊科的一项前瞻性观察性研究中，住院患者和急诊科出院的患者之间的PPI无显着差异，这表明它不能用作分诊工具。但是在重症患者中，外周灌注改变的患者PPI显著降低（0.7vs 2.3，p <0.01）。此外，在同一项研究中，非幸存者的PPI显著降低。截止值为0.20时，PPI可预测ICU死亡率，AUC为84％，敏感性为65％，特异性为92％。 03 讨论 异常皮肤灌注的评估和复苏 尽管微观和宏观血管之间存在一些差异，但过度简化且可能完全分离这两个血管系统可能是错误的。Ait-Oufella等人的研究专注于花斑、全身血流动力学改善，在第一个小时内基于血容量优化和儿茶酚胺使用的复苏与花斑改善有关。通过前6小时复苏改善花斑评分的患者其预后良好，而评分稳定甚至恶化的患者预后较差（14天死亡率：23％vs88％，p <0.001）。指尖CRT也迅速在脓毒性休克患者复苏后2-6小时内正常化，而高乳酸血症需要更长的时间来恢复。有趣的是，在液体输注后CRT没有恢复的患者有不良结局。总而言之，这些研究表明，在入院时和输液后脓毒症治疗的早期阶段，外周组织灌注可用作分类工具。正在进行的ANDROMEDA-SHOCK试验旨在比较脓毒症前几个小时内的两种复苏策略对28天死亡率的影响，一个基于CRT测量，另一个基于动脉乳酸清除。在ICU住院期间，评估外周灌注也可能有所帮助。已经完成的《proof-of-concept》研究了基于外周灌注的液体扩容策略及基于MAP、CVP、CI的经典策略，对比两者的临床参数。基于临床组织灌注评估的复苏策略的液体治疗量减少，在前72小时（7565±982mL与10,028±941 mL，p= 0.08）和住院时间缩短（16 vs 43天，p< 0.05）。六位具有广泛床旁经验的国际专家提出将外周组织灌注工具整合到资源有限的重症监护病房中脓毒症患者的风险分层和管理中，特别是CRT、花斑评分、温度梯度。 由于使用皮肤床边评估组织灌注改善了脓毒症患者的危险分层，因此有可能将其用作指导复苏的工具。Lavillegrand等报道，在没有任何灌注不足迹象的患者中，可以安全地耐受轻度动脉低血压（MAP在55和65mmHg之间）。这种“个性化”管理需要密切监测（在ICU中），但可能减少侵入性装置和血管加压剂的使用，这两者都具有潜在的副作用。相反，具有组织灌注不足迹象的患者需要快速ICU转移，并且我们假设它们应该是将来用于复苏的微循环治疗方法的良好指标。例如，硝酸甘油输注对未经选择的脓毒症患者无有益作用，但在选择的CRT延长和/或指尖-前臂皮肤梯度温度增加的患者中改善了外周灌注。Ilomedin最近也被提议用于难治性组织低灌注的脓毒性休克，并将在一项前瞻性随机多中心试验（I-MICRO NCT03788837）中进行测试。在未来，重要的是评估针对微循环的药物是否可以改善经选择且虽经初始复苏仍存在持续外周低血压的患者的预后。ANDROMEDA-SHOCK研究是最近完成的国际多中心试验，其所述的第一个结果表明组织灌注指导的复苏是有益的。确实Hernandez等人认为与乳酸水平靶向治疗策略相比，在脓毒性休克成人患者中早期外周灌注指导的复苏旨在使毛细血管再充盈时间正常化，其第3天器官功能障碍发生率较少、28天死亡率降低。 04 限制 在这篇综述中，几乎所有的数据都是在小型单中心观察研究中获得的，并由组织灌注评估专家进行，表明存在潜在的偏倚。此外，没有公布的多中心随机试验显示床边组织灌注评估的实施改善了脓毒症患者的管理和良好的结果。根据GRADE方法，这篇叙述性综述没有提供关于在脓毒症患者中使用组织灌注参数的强烈建议，但仅提出了如何以及何时实施。 05 结论 在脓毒性休克患者中，可以使用皮肤灌注指标在床边评估组织微血管灌注不足。在初始复苏后，这些参数有助于识别严重器官衰竭和高死亡风险的患者。然而，将来需要研究这些床边组织微血管灌注参数作为脓毒性休克患者复苏的管理目标。 |
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