脓毒症复苏中的大循环及微循环终点

脓毒症复苏中的大循环及微循环终点

曾晶晶 翻译

重症行者翻译组

摘要

脓毒症是内科医生常见的疾病过程。脓毒症可导致脓毒症休克，使住院死亡率超过40%。尽管拯救脓毒症指南推荐将平均动脉压（MAP）控制在65mmHg和乳酸正常化作为复苏目标，但这些终点并不一定可反映休克状态下的组织灌注。虽然MAP和乳酸是复苏中常用的指标，但临床医生也许可以通过扩大对微循环的评估来改善其复苏，从而更充分地反映组织灌注。因此，为了实现成功的复苏，临床医生必须优化大循环（MAP，心输出量）和微循环（灌注血管比例，乳酸，花斑，毛细血管充盈时间）复苏终点。本篇综述将总结可用于指导脓毒症患者早期复苏的各大循环和微循环灌注指标。

前言

脓毒症是内科医生遇到的最常见疾病过程之一。脓毒症可导致脓毒症休克，使住院死亡率超过40%。脓毒症休克的特点是脓毒症伴持续低血压，尽管有足够的液体复苏，仍需血管活性药物来维持MAP大于65mmHg，以及血清乳酸水平大于2mmol/L。脓毒症休克的定义突出了在这类患者管理中至关重要的两个重要器官灌注概念：大循环（MAP）和微循环（乳酸）。因此，根据拯救脓毒症指南推荐复苏的第一个小时目标MAP为65mmHg（1C）。对于乳酸大于2mmol/L的患者，建议每2~4小时复测乳酸，直至乳酸正常化（2C）。然而，尽管有这些推荐，但是这些管理目标并不总是兼容的，特别是在休克状态时。达到65mmHg的MAP并不总是能带来充分的微循环灌注，这对组织氧合和器官灌注至关重要。仔细优化大循环和微循环血流是脓毒性休克患者成功复苏的关键。此外，临床医生还应注意优化心脏功能、中枢神经系统和全身氧耗，以及向细胞输送氧。这篇叙述性综述将重点放在器官灌注受损的指标上，这些指标可用于指导脓毒症患者的复苏。重点在于区分大循环和微循环灌注的指标，以及这二者对于脓毒症患者初始复苏的关键作用。表1和表2列出了针对本文讨论的精选随机对照试验的概要表。

大循环

包括平均动脉压（MAP）和心输出量在内的常见大循环指标可能有助于指导初始复苏。然而，这些测量均不能评估组织微循环的灌注不足，这是脓毒症器官功能障碍的驱动因素。

平均动脉压MAP

拯救脓毒症指南建议以达到65mmHg的MAP为复苏目标。然而，这个目标血压主要是基于少量观察性研究，这些研究表明MAP在65mmHg甚至更高，患者死亡率下降。迄今为止，尚无随机对照试验表明与较低的MAP相比，较高的MAP与改善预后相关。SEPSISPAM是脓毒症患者对不同MAP目标（较高MAP 80-85mmHg与较低MAP 60-65mmHg）进行比较的首批随机对照试验之一。在他们的研究中，两组28天死亡率没有显著差异（危险比1.07；95%CI，0.84-1.38；P值0.57）。这项研究的局限性包括队列中继发于低于预期死亡率的群体中，其动力不足，并且未标准化使用皮质类固醇激素。此外，没有收集卒中发生率的数据，这可能具有重要的临床意义，因为高MAP组与低MAP组相比，房颤发生率增加（6.7%对2.8%，P值0.02）。

    在最近的一项研究中，Lamontagne等人研究了减少血管升压药物对老年感染性休克患者90天死亡率的影响。在他们的研究中，将患者随机分为减少血管升压剂组（目标MAP 60-65mmHg；“低压组”）和常规护理组（由医生酌情决定）。这项研究发现，低压组的90天死亡率无差异（低压组为41.0%，常规护理为43.8%，绝对相对危险度ARR为2.85%；95%可信区间6.75-1.05；P值0.15）。值得注意的是，该研究仅针对65岁以上的患者，因此，不能将这些数据外推至更年轻的群体。此外，尽管拯救脓毒症指南推荐血管加压素作为脓毒性休克的二线升压药，但本研究中第二种最常用的加压药是间羟胺(主要是α受体激动剂)。因此，必须牢记这些重要的注意事项来解释这项研究的结果。

此外，慢性高血压患者可能受益于更高的MAP目标，尽管这一建议仅限于专家意见。理论上，这部分患者的血液循环适应于更高的MAP，他们可能需要更高的血压来自动调节其血液及器官灌注。在SEPSISPAM的亚组分析中，他们发现，在慢性高血压患者中，MAP较高组的患者血清肌酐倍增较低（38.9%对52%；P值0.02，NNT 7.6）和肾病率较低，与较低MAP组相比，肾替代率（31.7%比42.2%；P值0.046，NNT 9.5）。在ANDROMEDA-SHOCK试验中也有类似的发现。在这项大型多中心随机对照试验中，脓毒性休克患者被随机分成以外周灌注为目标的复苏策略（毛细血管再充盈时间CRT为导向策略[目标3秒]与乳酸为导向策略[目标乳酸2mmol/L或2小时减少20%]）。在患者慢性高血压的患者中，在充分的液体复苏后，研究方案开出了“升压试验”处方，指导临床医生将MAP目标增加至80-85mmHg，并评估其反应。随着MAP的升高，这些患者中有很大一部分达到了复苏目标（CRT组为44.0%，乳酸组为38.0%，P值0.86）。

这些研究强调，当单独使用MAP时，可能会导致脓毒性休克患者复苏不佳。有些患者可能需要不同的MAP目标（比如老年患者和慢性高血压患者）才能获得足够的器官灌注，其他大循环或微循环指标可能会有所帮助。

心输出量

    心输出量可能是监测复苏的重要手段，是影响组织氧输送的关键变量之一。可以使用肺动脉导管（例如，热稀释或Fick方法）以侵入性方式测量心输出量，但由于缺乏死亡益处，这些设备在脓毒症中并不常用。评估心输出量的非侵入性工具包括床边超声心动图，它可以定性和定量地测量心输出量。

    尽管心输出量对器官灌注很重要，但在休克状态的患者中，充足的心输出量可能会有所不同。在脓毒症中，休克的主要病因是血管麻痹。因而，脓毒症早期心输出量自然增加，以补偿全身血管阻力的降低以维持血压。因此，尽管确定脓毒性休克的心源性成分并优化影响心肌氧需和氧耗的因素很重要，但仅凭心输出量并不能为充分复苏提供依据。

微循环

微循环由小血管（小动脉、毛细胞血管和小静脉）组成，物质和氧通过扩散以保证组织灌注及氧合。脓毒症的终极目标是向组织提供足够的氧气，以改善灌注和器官功能。组织氧合的生理学的详细描述将不涵盖在这篇评论中。脓毒症导致微循环自动调节功能障碍，从而导致血流异质性异常。发生这种情况时，一些毛细血管会灌注不足，而另一些毛细血管则获得不成比例增加的血流。这种失衡导致微循环单位缺氧，导致氧摄取不足和随后的组织灌注不足。脓毒症还影响一氧化氮系统，并导致线粒体衰竭，从而进一步加剧组织缺氧和器官功能障碍。此外，由于微血管血栓形成，脓毒症可引起广泛的弥散性血管内凝血。越来越多的文献支持在脓毒症患者的治疗中优化大循环指标的同时使用各种微循环测量技术。在床边或通过快速实验室检测容易获得的微循环指标，包括灌注血管、乳酸、皮肤花斑和毛细血管再充盈时间。其他指标，如中心静脉血氧饱和度、静脉-动脉二氧化碳分压差、中位血流指数和外周血流灌注指数也是微循环的指标，但在本文中将不作讨论。

灌注血管比例

暗视野显微镜等新技术可以直接显示和测量小血管灌注，并已引导开展了评估脓毒症患者灌注血管比例影响的研究。De Backer等人评估了严重脓毒症患者舌下微循环与死亡率之间的关系。他们的结果显示存活患者与死亡患者的MAP相似[71（95%CI，66-78）与69（95%CI，64-75）；P值0.11]。然而，存活患者的血管灌注率明显高于死亡患者[71%（95%CI，65-78）比50%（95%CI，40-66）；P值0.001]。此外，灌注血管比例是ICU预后的最佳预测因子（AUC 0.82, 95%CI，0.77-0.87）。Hernandezet等人还利用舌下微循环测量来评估微循环与死亡率和器官功能障碍之间的关系。他们发现，与小血管灌注的第二至第四四分位数相比，小血管灌注最低四分之一的患者之间MAP没有显著差异(67[95%CI，63-73]对70[95%CI，64-77]；p.0.21)。然而，小血管灌注最低四分之一的患者有更严重的器官功能障碍（根据急性生理学和慢性健康评分II[APACHE II]和序贯器官功能衰竭评分[SOFA]评分）和更高的死亡率(OR 8.7，95%CI 1.14-66.78；P值0.037)。

    这些研究强调了微循环在治疗脓毒症患者时的重要作用，研究结果表明，与MAP等大循环指标比较，微循环不良的指标与脓毒症患者预后更密切相关。此外，达到血流动力学目标并不一定可实现小血管灌注，而小血管灌注是器官灌注的主要决定因素。这些研究并非没有局限性。这些试验都是回顾性的单中心试验，其可信区间较大，可能次于较小的患者群体。此外，并非所有中心都提供了用于测量PPV的技术。然而，这些研究传达了治疗脓毒症时微循环的重要性，特别是结合大循环指标（如MAP）的恢复。

乳酸

乳酸升高通常是氧供和组织氧需相对不匹配的结果。然而，乳酸代谢是很复杂，其产生对于糖酵解和糖异生均可能是必需的，特别是在休克状态下。乳酸升高也可继发于肾上腺素、β-激动剂和二甲双胍等普通药物的使用。此外，由于乳酸被肝脏(60-70%)和肾脏(30%)清除，在器官功能障碍的患者中，乳酸清除受阻，可能难以解释。因此，当解释乳酸升高时，临床医生必须考虑A型(氧输送不足)和B型(无氧输送不足)乳酸酸中毒(表3)。

乳酸风险分层。在脓毒症中，观察性试验表明，升高的乳酸水平可用于危险分层，既可作为阈值（乳酸>2mmol/L），又可作为升高程度（乳酸≥4mmol/L）。Mikkelson等人评估了休克或非休克的脓毒症患者乳酸水平（低乳酸组<2.0，中乳酸组2.0-3.9mmol/L，高乳酸组≥4）与住院死亡率之间的关系。在非休克组中，他们发现相对于低乳酸组，中乳酸组(OR 2.05，95%CI 1.1-3.8；P值0.024)和高乳酸组(OR 4.87，95%CI 2.6-9.3；P<0.001)患者28天死亡率增加。在休克组（定义为经1500ml液体复苏或使用了血管活性药物收缩压仍低于90mmHg），他们同样观察到中乳酸组(OR 3.27, 95%CI 1.2-9.1；P值0.022)和高乳酸组(OR 4.87, 95%CI 1.9-12.7；P值0.001)与28天死亡率增加相关。ARISE研究人员发现，与单纯性低血压患者相比，隐匿性休克（乳酸>4mmol/L，无顽固性低血压）患者死亡率增加（相对危险度1.7，95%CI 1.2-2.5；P值0.003)。这些研究强调，乳酸升高（>2mmol/L）可作为脓毒症死亡率增加的阈值。此外，即使没有伴随低血压，高水平乳酸（≥4mmol/L）也应提示临床医生患者病情危重。但是，重要的是要注意到这些研究的局限性。在这些研究中，很少有肝或肾功能衰竭的患者，这两者都可能与乳酸水平升高有关。在药物使用方面收集的数据也有限，这可能会导致医源性乳酸升高。因此，在解释乳酸水平升高时，医生必须根据患者的合并症（肾功能衰竭 、肝功能衰竭）、药物使用（如二甲双胍、β-激动剂)以及其他导致乳酸酸中毒的潜在原因(A型与B型)来考虑乳酸。

乳酸清除。拯救脓毒症指南建议在乳酸水平升高的患者中以使乳酸正常化为导向复苏。乳酸清除容易趋向，静脉和动脉值之间存在相似之处。此外，乳酸清除已被证明并不弱于中心静脉血氧饱和度（ScvO2），允许定量复苏，而无需留置中心静脉导管这一并不是没有并发症的操作。

前6小时的乳酸清除率和乳酸正常化是脓毒症患者存活的有力预测指标。Nguyen等报告称，在前6小时内乳酸清除率<10%的患者的死亡率增加了2倍。此外，在前6小时内，每清除10%的乳酸，死亡率就会下降11%。Puskarich等人检查了乳酸动力学，并得出结论，在6小时内，乳酸正常化(OR 6.3，95%CI 2.4-17.0；P值0.005)和乳酸清除率为50%(OR  4.3，95%CI 1.8-10.2；P值0.005)与存活率密切相关。总体而言，6小时内的乳酸清除可以作为成功复苏的标志。但是，需要特别关注的患者群体是那些有肝和/或肾功能障碍的人，因为他们在这些研究中的代表性不足。如果乳酸清除是唯一使用的指标，则这些患者有过度静脉输液复苏的风险。需要进一步的研究来识别该患者群体中乳酸清除的用途。

皮肤检查

皮肤彻底检查可以提供有关床旁灌注不足的重要临床信息。皮肤花斑和毛细血管再充盈时间（CRT）提供了快速有效的信息，可用于分层风险并指导复苏。这些方法在资源匮乏和实验室结果（如乳酸）回报之前复苏时间紧迫的情况下特别有用。

花斑。花斑是皮肤变色，反映血流减少和皮肤低灌注。已有研究使用激光多普勒成像技术根据脓毒症患者的花斑扩散来分析皮肤灌注情况。结果显示，皮肤灌注与花斑呈负相关，而花斑延伸与皮肤灌注和皮肤微循环障碍有关。临床上，肉眼观察到花斑的最常见位置是膝盖周围。皮肤花斑评分是一项基于腿部花斑范围进行半定量评估的工具：0分无花斑，1分位于膝盖中央的小花斑区域（硬币大小），2分不超过膝盖骨上缘的花斑区域，3分不超过大腿中部的花斑区域，4分不超过腹股沟褶皱的花斑区域，否则为5分。此外，6小时的花斑评分与死亡率增加相关(OR 2.26，95%CI 1.72-2.96；P<0.001)。评分已得到验证，研究表明评分者之间有很强的可靠性（k 0.87，95％CI 0.72-0.97）。研究还表明，花斑分数增加与乳酸水平升高和尿量减少之间存在关联。此外，已证明6小时花斑评分与死亡率增加相关（OR 2.26，95％CI 1.72-2.96；P <0.001）。

总的来说，花斑与死亡率相关。量化花斑的一种方法是使用花斑分数。然而，花斑的评分有其局限性。首先，在制定花斑评分时，肤色较深的患者被排除在最初的试验之外，因此，该评分不能用于该患者群体。其次，如果脓毒症的来源是下肢，如严重的皮肤和软组织感染（如坏死性筋膜炎），花斑的使用可能会受限。在花斑难以评估的患者群体中，应该使用其他灌注指标。未来对花斑的研究应集中在评估花斑指导进行中的复苏，以及中心花斑与外周花斑之间的比较。

毛细血管再充盈时间（CRT）。通过对四肢施加压力直至其变白并确定颜色恢复的时间间隔来测量CRT，正常CRT≤3秒。通常在指尖远端进行测量，但也可以在膝盖进行评估。观察数据表明，CRT延长与死亡率增加相关。ANDROMEDA-SHOCK是第一个将CRT与乳酸导向复苏相比较的随机对照试验。CRT是通过显微镜载玻片按压远端指骨直到变白，在释放前保持压力10秒，并用秒表计时颜色恢复来测量的。总体而言，CRT导向疗法在评估28天死亡率方面不逊于乳酸导向疗法(HR 0.75, 95%CI 0.55-1.02; P值0.06),CRT组有改善死亡率的趋势(34.9% vs.43.4%；P值0.06)。试验结束后不久，进行了事后贝叶斯分析。在降低28天和90天死亡率方面，他们的结果更倾向于CRT而不是乳酸导向疗法。

在ANDROMEDA-SHOCK试验中，两组之间的差异之一是在前8小时内接受的静脉输液量（CRT 2359ml对乳酸2767ml，P值0.01）。作者指出，乳酸导向组的患者可能过度复苏。然而，这一结论应该被解释为假设成立，而不是最初试验的主要结果。该试验其他的重要局限包括没有记录周围血管疾病等合并症，以及没有使用者间评估者间可靠性的报告。总体而言，文献表明，CRT可用于指导复苏，其疗效不逊于乳酸导向法，并有改善死亡率的趋势。

结论

脓毒症是一个复杂的疾病过程，没有单一的指标可以用来指导复苏。虽然临床医生传统上依赖MAP和乳酸，但还有其他重要的终点也应考虑。结合传统指标(大循环：MAP，微循环：乳酸)，临床医生应该专注于优化其他微循环终点，如CRT和花斑。花斑增加(最容易在膝盖测量)且CRT延长>3秒(最容易在远端指尖测量)的患者与死亡率增加相关，可用于对患者进行风险分层。为了指导正在进行的复苏，临床医生可以使用乳酸清除和CRT。具体地说，临床医生应以乳酸和CRT正常化为目标，因为二者都与死亡率的改善有关。然而，值得注意的是，微循环只是脓毒性休克患者整体复苏的一个组成部分，大多数关于微循环在休克中的作用的研究在本质上都局限于观察性。未来的研究应着眼于将大循环和微循环终点结合起来的复苏策略。临床医生必须首先关注脓毒症治疗的基本组成部分，包括心脏优化、中枢神经系统和全身耗氧以及氧输送。归根结底，脓毒性休克患者的最佳复苏应该是个体化的，并纳入对微循环和大循环的评估和持续监测。