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脓毒症液体复苏是脓毒症不可或缺的首要环节，什么才是充分的液体复苏？终点在哪里？大循环和微循环又又什么不同、相同和相关性？复苏的终点的指标在哪里？本文给你提示！ 脓毒症复苏中的大循环和微循环终点
河北医科大学第四医院重症医学科 朱桂军译 摘要 脓毒症是临床医师常见的疾病过程。脓毒症可导致脓毒性休克，其住院病死率超过40%。虽然《拯救脓毒症指南》(Surviving Sepsis Guidelines)建议将平均动脉压(MAP)的目标设定为65 mmHg并使乳酸恢复正常，但这些终点并不一定会导致休克状态下的组织灌注。MAP和乳酸是常用的复苏指标，临床医生可以通过拓宽对微循环的评估，更充分地反映组织灌注，从而提高复苏效果。因此，为了实现成功的复苏，临床医生必须优化大循环(MAP、心输出量)和微循环(灌注血管比例、乳酸、花斑、毛细血管再充盈时间)终点。本文将总结各种可于指导脓毒症患者初始复苏的大循环和微循环灌注标志物。 前言 脓毒症是医师最常见的疾病过程之一。脓毒症可导致脓毒性休克，其住院病死率超过40%。脓毒性休克的特征是脓毒症伴持续性低血压，尽管有足够的容量复苏，需要血管加压药维持平均动脉压(MAP) > 65 mmHg和血清乳酸水平> 2 mmol/L。脓毒性休克的这一定义强调了在这些患者的管理中至关重要的两个器官灌注的重要概念：大循环(MAP)和微循环(乳酸)。因此，《拯救脓毒症指南》(Surviving Sepsis Guidelines)建议复苏第1小时的目标MAP为65 mmHg (1C) 2对于lactate >2的患者，他们建议每2-4小时重复一次乳酸水平，并以乳酸(2C)正常化为目标。然而，尽管有这些建议，这些管理目标并不总是一致的，尤其是在休克状态下。达到65 mmHg的MAP并不一定能实现充分的微循环灌注，而微循环灌注对组织氧合和器官灌注至关重要。密切关注优化大循环和微循环血流对于成功复苏感染性休克患者至关重要。此外，临床医生还应注重优化心脏功能、中枢神经系统和全身耗氧量以及向细胞的氧输送。这篇叙述性综述将重点讨论可用于指导脓毒症患者复苏的器官灌注受损标志物。重点将是区分大循环和微循环灌注标志物，以及这两部分如何对脓毒症患者的初始复苏至关重要。表1和表2列出了本文讨论的某些随机对照试验的汇总表。
大循环 常用的大循环指标MAP、心输出量有助于指导早期复苏。然而，这两种测量方法均未在微血管水平评估组织灌注不足，而微血管水平是脓毒症器官功能障碍的驱动因素。 MAP 在最近的一项研究中，Lamontagne等研究了减少血管加压药暴露对老年感染性休克患者90日死亡率的影响。在他们的研究中，患者被随机分配到减量血管升压药组(目标MAP 60 ~ 65;“低血压组”)与常规治疗(由医师决定)比较。本研究发现低血压组90 d病死率无差异(低血压组41.0%对常规治疗43.8%，绝对相对危险度(ARR)2.85%;95% CI6.75 ~ 1.05;p=0.15)。值得注意的是，这项研究只研究了65岁以上的患者，因此这些数据不能外推到更年轻的人群。此外，虽然拯救脓毒症运动(Surviving Sepsis Campaign)推荐血管加压素作为感染性休克的二线血管加压药，但本试验中第二常用的血管加压药是间羟胺(主要是α受体激动剂)。因此，解读本研究的结果时必须考虑到这些重要的注意事项。 此外，慢性高血压患者可能从较高的MAP目标中获益，但这一建议仅限于专家意见。理论上，这部分患者的循环适应较高的MAP，他们可能需要较高的压力来自动调节血流和器官灌注。在SEPSISPAM的亚组分析中，他们发现在慢性高血压患者中，较高MAP组的血清肌酐倍增较低(38.9% vs 52.0%;p=0.02,NNT 7.6)和较低的肾脏替代治疗率(31.7% vs 42.2%;p = 0.046,NNT 9.5)均显著高于低MAP组。ANDROMEDA-SHOCK试验也发现了类似的结果，在这项大型多中心随机对照试验中，感染性休克患者被随机分配接受以外周灌注为目标的复苏策略(毛细血管再充盈时间[CRT]指导策略[目标3秒]vs.乳酸指导策略[目标乳酸2 mmol/L或在2小时下降20%])。对于慢性高血压患者，在充分的液体复苏后，研究方案规定进行“血管升压试验”，指导临床医师将MAP目标提高至80 ~ 85 mmHg，并评估应答情况。大部分患者达到复苏目标，MAP升高(CRT组44.0% vs乳酸组38.0%;p= 0.86)。 这些研究强调，当单独使用MAP时，可能导致感染性休克患者复苏欠佳。一些患者可能需要不同的MAP目标(如老年患者和慢性高血压患者)以达到充分的器官灌注，其他大循环或微循环标志物可能有帮助。 心输出量 心输出量是影响组织氧输送的关键变量之一，因此在复苏中心输出量是一个有价值的监测指标。心输出量可通过肺动脉导管有创测量(如热稀释法或Fick 's法)，但由于这些设备在死亡率方面缺乏益处，因此不常规用于脓毒症复苏。评估心输出量的无创工具包括床旁超声心动图，它可以提供心输出量的定性和定量测。 虽然心排血量对器官灌注很重要，但在休克状态心排血量是否足够可能因患者而异 。脓毒症休克的主要病因是血管麻痹；因此，脓毒症早期的心输出量自然增加，以代偿全身血管阻力的降低，以维持血压。因此，虽然识别感染性休克的心源性成分并优化影响心肌氧需求和消耗的因素很重要，但仅凭心输出量并不能指导评估是否充分复苏。 微循环 微循环由小血管(微动脉、毛细血管和小静脉)组成，在这些小血管中进行扩散，以实现组织灌注和氧合。在脓毒症中，最终目标是向组织提供足够的氧合，以改善灌注和器官功能。在这篇综述中将不涉及组织氧合生理学的详细描述。脓毒症引起微循环自动调节功能障碍，导致血流不均一性异常。当这种情况发生时，一些毛细血管灌注不足，而另一些接受不成比例的血流量增加。这种不平衡导致微循环单位缺氧，导致氧摄取不足和随后的组织灌注不良。脓毒症还可影响一氧化氮系统，并可导致线粒体功能衰竭，而线粒体功能衰竭可进一步导致组织缺氧和器官功能障碍。此外，由于微血管血栓形成，脓毒症可引起广泛的弥散性血管内凝血。越来越多的文献支持在脓毒症患者的管理中，除了同时优化大循环标志物外，还应使用各种微循环测定方法。可以在床旁或通过快速实验室检测轻易获得的微循环标志物包括灌注血管比例、乳酸、皮肤花斑和毛细血管再充盈时间。其他标志物如中心静脉血氧饱和度、静-动脉血二氧化碳分压、中位血流指数和外周灌注指数是微循环的额外标志物，但在本综述中不进行讨论。 灌注血管的比例 暗视野显微镜等新技术可以直接观察和测量小血管灌注，并促使研究评估灌注血管比例对脓毒症患者的影响。De Backer等评估了舌下微循环测量值与严重脓毒症患者死亡率之间的关系。他们的结果显示，存活者与死亡者之间的MAP相似(71 [95% CI, 66-78] vs. 69 [95% CI, 64-75];p=0.11)。然而，与死亡组相比，存活组的灌注血管比例显著较高(71% [95% CI, 65 ~ 78]对50% [95% CI, 40 ~ 66];p=0.001)。此外，灌注血管比例是ICU预后的最佳预测因子(AUC 0.82, 95% CI 0.77 ~ 0.87)。Hernandez等还利用舌下微循环测定来评估微循环与死亡率和器官功能障碍之间的关系，他们发现小血管灌注最低四分位数的患者与小血管灌注第二至四分位数的患者相比，MAP没有显著差异(67 [95% CI 63-73]对70 [95% CI 64-77];p=0.21)。然而，小血管灌注水平处于最低四分位数的患者有较严重的器官功能障碍(如急性生理学和慢性健康状况评估II[Acute Physiology And Chronic Health EvaluatioII，APACHEII]和序贯器官衰竭评估[Sequential organ Failure Assessment, SOFA]评分所示)和较高的死亡率(OR 8.7, 95% CI 1.14 ~ 66.78;p= 0.037)。 这些研究强调了微循环在治疗脓毒症患者中的重要作用。研究结果提示，与MAP等大循环指标相比，微循环不良指标与脓毒症患者预后的相关性更强。此外，实现血流动力学目标并不一定会实现小血管灌注，而小血管灌注是器官灌注的主要决定因素。这些研究并非没有局限性。它们是回顾性、单中心试验，置信区间大，可能继发于较小的患者人群。此外，用于测量PPV的技术并非在所有中心都可用。尽管如此，这些研究传达了，尤其是在恢复大循环标志物(如MAP)的同时，治疗脓毒症时微循环的重要性。 乳酸 乳酸升高通常是相对氧供与组织需求不匹配的结果。然而，乳酸代谢是复杂的，乳酸的产生可能是糖酵解和糖异生的必要条件，尤其是在休克状态下。常见药物(如肾上腺素、β受体激动剂和二甲双胍)也可继发乳酸升高。此外，由于乳酸通过肝脏(60-70%)和肾脏(30%)清除，因此在器官功能障碍的患者中，乳酸清除受到阻碍，可能难以解读。因此，在解释乳酸升高时，临床医师必须考虑A型(氧供不足)和B型(无氧供不足的迹象)乳酸酸中毒(表3)。
乳酸用于危险分层 在脓毒症中，观察性试验表明，乳酸升高可用于危险分层，无论是作为阈值(乳酸>2 mmol/L)还是作为升高程度(乳酸>4 mmol/L)。Mikkelson等评估了有或无休克脓毒症患者的乳酸水平(低<2.0，中2.0-3.9，高>4.0)与院内死亡率之间的关系。在非休克组中，他们观察到相对于低乳酸组，中危患者(OR 2.05, 95% CI 1.1-3.8;p=0.024)和高(OR 4.87, 95% CI 2.6-9.3;p=0.001)组与28 d死亡率增加相关。在休克组(定义为尽管进行了1,500 mL液体复苏或使用了血管活性药物，但收缩压仍低于90 mmHg)中，他们看到了与中间值相似的关系(or 3.27, 95%CI 1.2-9.1;p= 0.022)和高(OR 4.87, 95% CI 1.9-12.7;P=0.001)与28天死亡率增加相关。ARISE研究人员发现，与单纯低血压患者相比，隐匿性休克患者(无难治性低血压时乳酸>4 mmol/L)的死亡率增加(相对危险度1.7,95%CI 1.2-2.5;.30 p=0.003)。这些研究强调乳酸升高(>2 mmol/L)可作为脓毒症死亡率增加的阈值。此外，乳酸高度升高(>4 mmol/L)应提示临床医师这些患者病情危重，即使没有伴随的低血压。然而，必须指出这些研究的局限性。在这些研究中，肝功能衰竭或肾功能衰竭的患者很少，而两者均可能与乳酸水平升高相关。关于可能导致乳酸水平医源性升高的用药，也收集了有限的数据。因此，在解释乳酸升高时，医师必须结合患者合并症(肾衰竭、肝衰竭)、药物使用(如二甲双胍、β受体激动剂)和乳酸酸中毒的其他潜在原因(A型与B型)来考虑乳酸。 乳酸清除率 '拯救脓毒症运动'建议对乳酸水平升高的患者进行指导复苏以使乳酸恢复正常。乳酸清除率容易变化，静脉和动脉血乳酸清除率有相似之处。此外，乳酸清除率已被证明不劣于中心静脉血氧饱和度(ScvO2)，因此可以在不放置中心静脉导管（这一过程并非没有并发症）的情况下进行定量复苏。 6 h内乳酸清除率和乳酸正常化是脓毒症患者生存的强预测因素。Nguyen等人报道，在最初6小时内清除10%乳酸的患者死亡率增加2倍。此外，他们报告，在最初6小时内，乳酸清除率每增加10%，死亡率降低11%。Puskarich等人检测了乳酸动力学，并得出结论：6小时后，两组的乳酸恢复正常(OR 6.3, 95% CI 2.4-17.0;p=0.005)和乳酸清除率50% (OR 4.3, 95% CI 1.8-10.2;P=0.005)与生存率最强相关。综上所述，6小时的乳酸清除率可作为复苏成功的标志。然而，需要特别关注的患者人群是有肝功能和/或肾功能障碍的患者，因为这些研究中这些患者的比例不足。如果乳酸清除率是唯一使用的指标，这些患者有静脉输液过度复苏的风险。需要进一步研究来确定乳酸清除率在这一患者人群中的应用。 皮肤检查 在床旁对皮肤进行彻底检查可以提供有关低灌注的重要临床信息。皮肤花斑和毛细血管再充盈时间(CRT)提供了快速而有用的信息，可用于危险分层和帮助指导复苏。这些工具在资源匮乏和在实验室指标(如乳酸)恢复之前进行复苏的时间敏感的情况下特别有用。 花斑 花斑是反映血流减少和皮肤灌注不足的斑片状皮肤变色。有研究使用激光多普勒成像分析脓毒症患者根据花斑延伸的皮肤灌注。结果显示，皮肤灌注与花斑呈负相关，花斑延伸与皮肤灌注和皮肤微循环损害有关。临床上，最常见的花斑的位置，以视觉评估是外周的膝盖。斑点状阴影分数是一个工具，提供了一种半定量评价基于腿部皮肤的斑点状阴影区域扩展：0分无花斑，1分小花斑区(硬币大小)位于膝关节中心，2分花斑区不超过膝盖骨上缘，3分花斑区不超过大腿中部，4分花斑区不超过腹股沟皱襞，否则5分。该评分已经过外部验证，研究显示了较强的评定者间的可靠性(k 0.87, CI 95% 0.72 ~ 0.97) 。研究还表明，花斑评分增加与乳酸水平升高和尿量减少有关。此外，6小时的花斑评分已被证明与死亡率增加相关(OR 2.26, 95%CI 1.72 ~ 2.96;p=0.001)。 总体而言，花斑已被证明与死亡率相关。量化花斑的一种方法是通过使用花斑分数。然而，花斑的评估有局限性。首先，在最初的花斑评分试验中，肤色较深的患者被排除，因此该评分不能用于该患者人群。其次，如果脓毒症的来源是下肢(如坏死性筋膜炎等严重皮肤和软组织感染)，花斑法的效用可能有限。在花斑难以评估的患者人群中，应使用其他灌注标志物。未来关于花斑的研究应该集中在评估花斑动力学以指导持续复苏，以及中枢和外周花斑之间的比较。 毛细血管再充盈时间(CRT) CRT是通过对末端施加压力直到其变白和定时时间的颜色返回测量，其中正常的CRT是3秒。它最常在远端指尖测量，但也可以在膝关节进行评估。观察性数据显示，CRT延长与死亡率增加相关。ANDROMEDA-SHOCK是第一项比较CRT和乳酸指导复苏的随机对照试验。CRT测量方法：用显微镜载玻片压迫末节指骨至变白，保持压力10 s后松开，秒表计时回色。总体而言，在评估28天死亡率方面，CRT指导治疗不劣于乳酸指导治疗(HR 0.75, 95% CI 0.55 ~ 1.02;p=0.06)，CRT组的死亡率有改善的趋势(34.9%对43.4%;p=0.06)。试验结束后不久，我们进行了事后贝叶斯分析。他们的结果表明，CRT优于乳酸指导的治疗， 降低28日和90日死亡率。 在ANDROMEDA-SHOCK试验中，两组之间的差异之一是前8小时的静脉输液量(CRT 2359 mL vs.乳酸2767 mL, p=0.01)。作者指出，乳酸指导组患者可能被过度复苏。然而，这一结论应被解读为产生了假设，而不是最初试验的主要结局。ANDROMEDA-SHOCK的其他重要局限性包括未记录外周血管疾病等合并症，以及未报告使用者评估间的可靠性。总体而言，文献显示CRT可用于指导复苏，且不劣于乳酸指导治疗，且有降低死亡率的趋势。 结论 脓毒症是一个复杂的疾病过程，目前还没有单一的标志物可以用来指导复苏。虽然临床医生传统上依赖于MAP和乳酸，但也有其他重要的终点需要恢复。结合传统指标(大循环：MAP，微循环：乳酸)，临床医生应重点优化其他微循环终点，如CRT和花斑。花斑增加(最容易在膝盖测量)和CRT>3秒延长(最容易在指尖测量)与死亡率增加相关，可用于对患者进行风险分层。为了帮助指导正在进行的复苏，临床医师可以使用乳酸清除率和CRT。具体而言，临床医师应以乳酸和CRT正常化为目标，因为两者均与死亡率改善相关。然而，需要注意的是，微循环只是感染性休克患者整体复苏的一个组成部分，大多数关于微循环在休克中作用的研究在观察性方面有限。未来的研究应侧重于同时考虑大循环和微循环终点的复苏策略。临床医师必须首先关注脓毒症管理的基本组成部分，包括心脏优化、中枢神经系统和全身氧耗量以及氧输送。最终，脓毒性休克患者的最佳复苏方案应该是个体化的，包括对微循环和大循环的评估和持续监测。 |
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