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“ioncology”关注我们， 编者按 长期以来，RET融合阳性的晚期NSCLC缺乏疗效满意的治疗手段。近年来，selpercatinib等特异性RET抑制剂的问世，开启了针对此类患者的精准治疗时代。从2020年LIBRETTO-001研究登顶NEJM，到2021年LIBRETTO-321研究亮相WCLC大会，selpercatinib在全球和中国人群中的疗效和安全性双双得到印证，为治疗RET融合阳性晚期NSCLC增添了有力证据。《肿瘤瞭望》特邀吉林省肿瘤医院 程颖教授，介绍RET融合阳性NSCLC的治疗新进展，展望selpercatinib为中国肺癌患者带来的治疗希望。 《肿瘤瞭望》：程教授您好，首先请您介绍一下RET融合阳性NSCLC的治疗现状？ 程颖教授：在NSCLC患者中，RET融合的发生频率约为1.4%-2.5%，临床上以肺腺癌为主，在EGFR/ALK/KRAS阴性肺腺癌患者中发生频率约16%，多见于60岁以下的相对年轻的、肿瘤低分化、少吸烟或不吸烟的患者。 化疗针对RET融合阳性的患者疗效有限，多中心回顾研究显示，一线化疗mPFS为 5.2～9.2个月；二线化疗mPFS 仅为2.8～4.9个月。RET融合阳性的患者通常PD-L1水平和TMB都比较低，免疫治疗的效果也不理想，部分回顾研究显示免疫检查点抑制剂治疗晚期RET融合阳性NSCLC的ORR为37.5%，mPFS 7.6个月。卡博替尼、舒尼替尼、索拉非尼和凡德他尼等多靶点激酶抑制剂在RET融合阳性患者中也进行了探索，但由于对RET靶向性不高，疗效有限，ORR：0-47%，PFS：4.5～7.3个月，OS：9.9～11.6个月，且通常会发生脱靶导致其他靶点抑制相关的严重毒性。 直至特异性RET抑制剂selpercatinib（LOXO-292）和普拉替尼（pralsetinib，BLU-667）的出现，才真正开启了RET融合阳性患者的精准治疗时代。2020年5月8日FDA基于1/2期LIBRETTO-001研究结果加速批准selpercatinib上市，治疗RET融合阳性的NSCLC、RET突变甲状腺髓样癌和RET融合阳性甲状腺癌，也是首个获批的RET抑制剂。 在LIBRETTO-001研究中，selpercatinib治疗105例接受过含铂化疗的RET融合阳性NSCLC患者的ORR为64%，DOR超过6个月的患者比例为81%。39名未接受过治疗的患者，ORR为84%，DOR超过6个月的患者比例为59%。22名基线具有可测量脑转移病灶患者的颅内ORR为82%。此次WCLC报道的中国人群的数据与LIBRETTO-001研究结果高度一致。基于此结果，2021年8月26日，selpercatinib上市申请也被CDE纳入优先审评。 ARROW研究是普拉替尼的1/2期临床试验，数据显示在既往接受过铂类化疗的RET融合NSCLC患者中，ORR为57%，80%有效患者的缓解时间超过6个月。在初治RET融合NSCLC患者中，ORR为70%，58%有效患者的缓解时间超过6个月。2020年9月4日，美国FDA批准普拉替尼上市。 ARROW研究的37例中国人群数据显示，在可评估的32例患者中，ORR为56%，DCR 96.9%。中位DOR未达到，6个月的DOR率为83%，基于此，2021年3月24日中国国家药监局(NMPA)批准其用于既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。 《肿瘤瞭望》：LIBRETTO-001研究中，selpercatinib显示了良好的疗效，其安全性表现如何？ 程颖教授：在LIBRETTO-001研究中，selpercatinib的安全性和耐受性是值得肯定的，最常见不良事件为口干、AST升高、ALT升高和高血压，并且大多数为1-2级。最常见的3或4级不良事件是高血压（21%）、AST升高（11%）、ALT升高（9%）、低钠血症（8%）和腹泻（6%）。观察到5个（3%）5级不良事件（咯血、术后出血、脓毒症、心脏骤停和心力衰竭），认为所有这些事件都与selpercatinib无关。531例病人中160例（30%）因为治疗相关的不良事件减量，12例（2%）病人因为治疗相关不良事件停药，其中最常见的是AST升高（2例）和药物过敏（2例）。 《肿瘤瞭望》：Selpercatinib在我国患者的临床研究数据表现如何？ 与全球数据有和异同？ 中国人群的数据与全球数据相似，截止报告时为止，入组77例RET融合阳性患者（NSCLC患者47例），26例纳入主要分析组（PAS），中位随访9.7个月，IRC评估的ORR为69.2%，初治患者的ORR为87.5%，经治患者为61.1%；在所有NSCLC患者中（n=47），ORR为66.0%。初治患者的ORR为90.9%，经治患者为58.3%；在基线具有可测量脑转移病灶的5名患者中，颅内ORR为80%。最常见的≥3级TRAE仍为高血压、AST升高和ALT升高，且大多数TRAEs为1级或2级。总的来看，selpercatinib在中国患者中也显示出了非常好的疗效和安全性。 表1. 中国与全球患者疗效和毒性对比
《肿瘤瞭望》：对于NSCLC患者，您如何看待对其进行RET融合基因检测？ 目前可用于RET基因检测的方法有很多，包括传统和现代的技术，但每种方法都不是完美的，各有利弊。 请您谈谈如何提高RET的患者的识别率？ 程颖教授：RET是一种原癌基因，RET基因改变最常见的是突变（38.6%）和 RET融合（30.7%），在NSCLC中主要表现为RET融合，发生率只有1.4%～2.5%，在年轻、非吸烟、肺腺癌患者发生率高达7%～17%。RET虽然罕见，但我国NSCLC患者基数大，每年新发RET阳性肺癌患者约上万人，而且目前针对于RET基因的靶向药物已经上市，所以通过基因检测技术发现这部分人群并给予精准治疗有重要的临床价值。 NCCN指南建议晚期NSCLC患者行更广泛的分子谱检测，其中就包括RET基因融合；CSCO指南中，将RET检测作为不可手术Ⅲ期和Ⅳ期NSCLC患者的Ⅱ级推荐（2B类证据）。2021年《中国非小细胞肺癌RET基因融合临床检测专家共识》中进一步强调了RET融合的检测的必要性。此外，研究还发现RET是EGFR TKI和ALK TKI的耐药机制。所以，对于靶向药物耐药的患者，RET基因的检测也很有意义。再者，有研究表明RET基因融合与手术患者预后相关，2021年《中国非小细胞肺癌RET基因融合临床检测专家共识》中也推荐术后明确为浸润性腺癌的患者，除检测常见驱动基因变异（EGFR、ALK）外，应考虑检测包括RET基因融合在内其他罕见基因变异。 目前，RET基因融合检测标准和推荐方法还无定论，指南中推荐的检测方法有FISH、RT-PCR、NGS。由于FISH检测不能提供融合伴侣基因的充分信息，需进一步明确定义阳性结果的cut-off值，且有假阳性等情况，因此推荐在NGS或RT-PCR不可及的情况下才考虑使用FISH进行检测。RT-PCR具有快速、简便易行、能同时明确RET已知融合变异的类型等优点，但只能检测已知RET融合基因类型，在临床中可能会出现假阴性、低估RET融合发生率的可能。NGS灵敏度比较高，能够检测到包括已知和未知位点在内的所有RET基因易位，还可以同时检测多个其他靶点，能够节约标本，节省检测时间，所以CSCO指南中推荐可通过单基因检测技术或NGS在肿瘤组织中检测基因变异情况，FDA也批准NGS作为selpercatinib的伴随诊断。 在临床实践中应考虑到组织标本的量，建议患者优先选择做多个基因的套餐。小活检标本应优化检测流程，合理设计检测项目和方法，避免二次活检。若组织标本不可及，也可考虑利用cf/ctDNA进行检测，但需要灵敏度高的检测技术，并可能存在假阴性的情况，故临床中应考虑其局限性。 《肿瘤瞭望》：Selpercatinib已被NMPA纳入优先评审，将给初治或经治携带RET融合的晚期非小细胞肺癌带来怎样的治疗新契机？ 程颖教授：在今年4月份，国内首个RET抑制剂普拉替尼获批上市，填补了中国RET融合阳性NSCLC精准治疗的空白。2021年8月26日，selpercatinib上市申请被CDE纳入优先审评，有望成为第二个在国内上市的RET抑制剂，对于中国患者来说意义也十分重大。 在申报的适应症中，除了RET基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗外，该药还申请用于需要系统性治疗的携带RET突变的晚期或转移性甲状腺髓样癌成人和12岁及以上的儿童患者，需要系统性治疗和放射性碘治疗（如适用）难治的RET基因融合阳性的晚期或转移性甲状腺癌成人和12岁及以上的儿童患者的治疗。 Selpercatinib作为新型ATP竞争性、高选择性的RET激酶小分子抑制剂，中国人群数据中，经治和初治患者的ORR表现可圈可点，分别为61.1%和87.5%；另外，该药可渗透入CNS，在临床前模型中已证实在脑部有抗肿瘤活性，LIBRETTO-001全球数据中可以看到脑转移患者颅内缓解率高且缓解持久，ORR高达81.8%，中位缓解持续时间月9.4个月，为其临床推广应用又增加了砝码。 所以，selpercatinib此次纳入优先评审，也是实至名归，期待政府和企业能共同推进selpercatinib尽早上市，纳入医保目录，增加可及性，为中国患者提供更多的治疗选择。 专家简介 程颖教授 二级教授，博士研究生导师，博士后工作站导师，享受国务院特殊津贴，卫生部突出贡献中青年专家，吉林省肿瘤医院党委书记，吉林省癌症中心主任，吉林省肿瘤医院恶性肿瘤临床研究一体化诊疗中心主任，吉林省肺癌诊疗中心主任 中国临床肿瘤学会（CSCO) 副理事长 CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员、CSCO临床研究专家委员会候任主任委员 中国抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员 CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员、CSCO肿瘤大数据专家委员会副主任委员 中华医学会肿瘤学分会肺癌专委会副主任委员 中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员、中国医师协会肺癌培训专业委员会副主任委员 全国医师定期考核肿瘤专业编辑专业委员会副主任委员 国家卫生、计生委常见肿瘤规范化诊疗专家组成员 吉林省医师协会肿瘤医师分会主任委员、吉林省医学会肿瘤专业委员会主任委员 担任《中华肿瘤杂志》等多家杂志编委 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 版权声明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有之内容须在醒目位置处注明“转自《肿瘤瞭望》” |
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