晚期尿路上皮癌治疗现状及精准靶向治疗时代的来临

自2019年以来，ADC（antibody-drug conjugate，抗体药物偶联物）药物开始崭露头角，并逐步登上了抗肿瘤药物的主流舞台，得到大家广泛的关注，目前已经用于尿路上皮癌（urothelial carcinoma，UC）的治疗。本期由北京大学第一医院何志嵩教授分享晚期尿路上皮癌的治疗现状以及精准靶向治疗的研究进展情况。欢迎关注！

何志嵩 教授

主任医师，北京大学第一医院泌尿外科主任，北京大学泌尿外科研究所副所长。

中国医师协会泌尿外科医师分会第三届委员会副会长，中国临床肿瘤学会（CSCO）理事会理事，中国临床肿瘤学会尿路上皮癌专委会主任委员，中国临床肿瘤学会前列腺癌专委会副主任委员，中国临床肿瘤学会肾癌专业委员会委员，中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会常务委员，中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会精准医学学组副组长，中华医学会泌尿外科分会肿瘤学组委员，中国医师协会整合医学医师分会整合泌尿外科专业委员会副主任委员，中国医疗保健国际交流促进会加速康复外科分会委员，北京医学会泌尿外科分会委员，北京医师协会泌尿外科专科医师分会常务理事，《中华泌尿外科杂志》编委，《现代泌尿外科杂志》编委，《中华医学杂志》特邀审稿专家，《中华解剖与临床杂志》特邀审稿专家，《中华临床医师杂志》特邀审稿专家，《Journal of Clinical Oncology》中文版泌尿男生殖系肿瘤专刊编委。

晚期或转移性尿路上皮癌(metastatic urothelial carcinoma，mUC) 预后差，治疗主要以含铂化疗方案为主，中位总生存时间约为14个月^[1,2]。近年来免疫治疗快速发展，成为了一线化疗进展之后的新选择^[3]，但仍存在ORR较低，mPFS较短等问题。既往接受过化疗和免疫治疗的UC患者，后续治疗采用紫杉类或长春碱等方案为主，但ORR仅~10%，mOS仅7~8个月，亟需新的药物治疗手段^[4]。抗体偶联药物（ADC）的出现，展现出令人印象深刻的治疗效果，预示着尿路上皮癌的药物治疗进入一个新的时代。

1、化疗

mUC的主要化疗方案为吉西他滨 顺铂（GC）方案，具有一定的临床获益^[5,6]。研究表明，客观缓解率（objective response rate, ORR）为49%，中位总生存期（overall survival, OS）为14～15个月，中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）为7.4个月，但5年总体生存率<10%^[7,8]；而还有20%-40%的患者存在顺铂不耐受的情况，通常会选择含卡铂的化疗方案，但疗效欠佳，ORR为30-40%，PFS为5.8个月，OS通常＜10个月^[9]。存在极大的未被满足的治疗需求。

2、免疫治疗

由于后期临床试验中疗效的不肯定，度伐利尤单抗（Durvalumab）及阿替利珠单抗（Atezolizumab）被自愿撤出膀胱癌的二线治疗。目前被批准应用于治疗包括局部进展期或远处转移尿路上皮癌的PD-1/PD-L1单抗包括帕博利珠单抗（Pembrolizumab）、纳武利尤单抗（Nivolumab）及阿维鲁单抗（Avelumab）三种^[10]。国产的获批应用于治疗包括局部进展期或远处转移尿路上皮癌的PD-1/PD-L1单抗有替雷利珠单抗（Tislelizumab）和特瑞普利单抗（Toripalimab），以上免疫治疗药物的治疗效果如下表所示：

此外，免疫联合化疗mUC的一线治疗也进行了尝试，主要包括IMvigor 130、KEYNOTE-361、DANUBE、CheckMate-901等4项大型临床Ⅲ期研究。但结果大都表示免疫联合化疗对比标准化疗无明显获益。因此，化疗仍然是mUC一线治疗的主要手段。

3、ADC治疗药物

近年来，随着基因组研究的深入，许多有前景的尿路上皮癌靶点被发现，相应的靶向药物开始被尝试应用于晚期尿路上皮癌的治疗中，开启了尿路上皮癌的精准靶向治疗时代。目前最有临床前景的有FGFR抑制剂及ADC类药物等。

今天着重介绍ADC类药物，Trodelvy®戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan，SG）——全球首个Trop-2 ADC。 

2021年4月13日，FDA加速批准靶向Trop-2 ADC——戈沙妥珠单抗（SG） 用于先前接受过含铂化疗以及PD-1/PD-L1抑制剂治疗的局部晚期尿路上皮癌或mUC患者。IMMU-132-01研究是一项多中心、单臂、开放标记I/II期试验^[11]，旨在评估戈沙妥珠单抗治疗晚期上皮癌（多癌种）的疗效和安全性（篮子试验），尿路上皮癌亚组纳入了45例既往接受≥1线系统治疗的mUC患者，结果显示ORR为28.9%，CBR为44.4%，中位PFS为6.8个月，中位OS为16.8个月。

TROPHY-U-01是一项全球、开放标签、多队列的Ⅱ期研究，其中队列1旨在评估戈沙妥珠单抗单药用于铂类化疗和免疫治疗失败的局部晚期尿路上皮癌或mUC患者中的疗效和安全性^[12]，，共纳入113例受试者，其中≥3线占比50%。另外队列2纳入标准为不符合含铂化疗资格，预先接受检查点抑制剂治疗后进展，队列3纳入标准为既往未接受过免疫检查点抑制剂治疗，预先接受含铂化疗后进展。最新公布的数据显示，队列1使用戈沙妥珠单抗的患者ORR为27%，其中CR为5%，PR为22%，中位起效时间为1.6个月，中位PFS为5.4个月，中位OS为10.9个月，中位DOR为7.2个月^[4]。

TROPHY-U-01研究显示戈沙妥珠单抗在mUC中效果显著

精准医学从概念走向临床需要精准药物的研发。免疫治疗及以ADC为创新药物代表的靶向药物的出现，揭示着mUC精准靶向时代的来临，为此类患者带来了新的治疗曙光。

         

     

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【参考文献】

[1] Von der MH, Sengelov L, Roberts JT, et al. Long-term survival results of a randomized trial comparing gemcitabine plus cisplatin, with methotrexate, vinblastine, doxorubicin, plus cisplatin in patients with bladder cancer [J]. J Clin Oncol, 2005,23(21):4602-4608.

[2] Bellmunt J, Maase H, Mead GM, et al. Randomized phase Ⅲ study comparing paclitaxel/cisplatin/ gemcitabine and gemcitabine/cisplatin in patients with locally advanced or metastatic urothelial cancer without prior systemic therapy: Eortc intergroup study 30987 [J]. J Clin Oncol, 2012,30(10):1107-1113.

[3]Fradet Y, et al. Ann Oncol. 2019 Jun 1;30(6):970-976.

[4] Tagawa ST, Balar AV, Petrylak DP, et al. TROPHY-U-01: a phaseⅡopen-label study of sacituzumab govitecan in patients with metastatic urothelial carcinoma progressing after platinum-based chemotherapy and checkpoint inhibitors[J]. J Clin Oncol, 2021, 39(22):2474-2485. 

[5] J Alfred Ws, Thierry L, Eva MC, et al. Updated 2016 EAU Guidelines on Muscle-invasive and Metastatic Bladder Cancer[J]. European Urology, 2017, 71(3) : 462-475.

[6] Von der MH, Hansen SW, Roberts JT, et al. Gemcitabine and cisplatin versus methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin in advanced or metastatic bladder cancer: results of a large, randomized, multinational, multicenter, phase III study.[J]. Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology, 2000, 18(17) : 3068-77.

[7] JT Roberts, H von der Maase, L Sengeløv, et al. Long-term survival results of a randomized trial comparing gemcitabine/cisplatin and methotrexate/vinblastine/doxorubicin/cisplatin in patients with locally advanced and metastatic bladder cancer[J]. Annals of Oncology, 2006, 17(Supl.5) : v118-v122.

[8] O'Donnell PH, Arkenau HT, Sridhar SS, et al. Patient-reported outcomes (PROs) in patients with urothelial carcinoma (UC) treated with durvalumab (second-line or above) in phase 1/2 dose-escalation study 1108.[J]. Journal of Clinical Oncology, 2018, 36(15_suppl): 4532-4532.

[9] De SM, Bellmunt J, Mead G, et al. Randomized phase II/III trial assessing gemcitabine/carboplatin and methotrexate/carboplatin/vinblastine in patients with advanced urothelial cancer who are unfit for cisplatin-based chemotherapy: EORTC study 30986. J Clin Oncol. 2012 Jan 10;30(2):191-9. 

[10] Kim HS, Seo HK. Immune checkpoint inhibitors for urothelial carcinoma. Investig Clin Urol. 2018 Sep;59(5):285-296. 

[11] Bardia A, Messersmith WA, Kio EA, Berlin JD, Vahdat L, Masters GA, Moroose R, Santin AD, Kalinsky K, Picozzi V, O'Shaughnessy J, Gray JE, Komiya T, Lang JM, Chang JC, Starodub A, Goldenberg DM, Sharkey RM, Maliakal P, Hong Q, Wegener WA, Goswami T, Ocean AJ. Sacituzumab govitecan, a Trop-2-directed antibody-drug conjugate, for patients with epithelial cancer: final safety and efficacy results from the phase I/II IMMU-132-01 basket trial. Ann Oncol. 2021 Jun;32(6):746-756.

[12] Powles Thomas, Jonathan ER, Guru PS, et al. Enfortumab Vedotin in Previously Treated Advanced Urothelial Carcinoma[J]. New England Journal of Medicine, 2021, 384(12): 1125-1135.

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编辑：王靖

审核：王冬