Nat Rev | 放射疗法治疗癌症的机理研究

撰文：榴莲不酥

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亮点：

放射疗法经常用于治疗癌症，能够激活最终促进癌细胞死亡的细胞毒性信号通路，以及由细胞损伤引发的众多细胞保护机制。然而，靶向抗癌药物可以有效抑制这些信号转导级联反应，从而可能达到良好的治疗效果。放射治疗作为一种有前途的工具脱颖而出，可在癌症中引发临床上可操作的信号通路。

最近，Lorenzo Galluzzi教授团队在Nature Reviews Clinical Oncology上发表了一篇名为“Radiotherapy as a tool to elicit clinically actionable signalling pathways in cancer”的文章，讨论了临床前和临床数据将放疗作为一种工具，在癌症患者中引发或放大临床上信号通路的可行性。

靶向抗癌药物改变了多种恶性肿瘤的临床疗法。然而各种肿瘤可能对靶向抗癌药物具有内在抗性，并非所有恶性肿瘤都具有促进异常信号转导的遗传改变。对肿瘤进行个性化、深入的基因表征有助于识别受益于靶向抗癌药物的患者，也可通过识别受益于免疫检查点抑制剂（ICI）的各种组织学类型识别肿瘤患者。此外，基线时缺乏可靶向改变的癌细胞通过利用“非致癌基因添加”的方式对某些靶向抗癌剂敏感，这通常涉及到恶性细胞依赖于其他非致癌信号通路。

放疗通常用作术前减瘤干预以方便手术切除，以及在术后控制残留的微小恶性肿瘤。在癌症治疗中，放疗已被证明可以降低局部的复发率；但是放疗也会对DNA和其他分子造成活性氧的依赖性损伤，最终可能导致细胞分裂的永久失活甚至启动细胞死亡程序。有意思的是，放射治疗的癌细胞会释放大量抗原物质，这些抗原物质即为支持肿瘤靶向免疫反应的免疫刺激信号。越来越多的临床发现表明，放疗的最终疗效可能取决于患者的免疫系统。放疗造成的大分子损伤会影响恶性和非恶性细胞，受辐射的癌细胞是否存活取决于能否通过激活避免细胞衰老或受调节的细胞保护途径来应对放疗造成的损伤。

放射治疗引起的细胞保护途径的方式如下，首先电离辐射会直接或在产生活性氧时损伤包括DNA在内的多种大分子物质，这种损伤通常由包含减数分裂重组11（MRE11）、DNA修复蛋白Rad50（RAD50）的分子复合物检测到与聚合酶（PARP）蛋白家族成员合作的NSB1。此复合物的形成导致ATM、细胞周期检测点激酶2（CHEK2）和p53的顺次激活。另外，放疗引起的DNA损伤驱动ATR的激活，从而激活CHEK1、DNA依赖性蛋白激酶（DNA-PK）或WEE1信号。最终，这些途径集中在抑制细胞周期蛋白依赖性激酶上，导致特定检查点的细胞周期进程停滞以实现DNA修复，从而支持放射抗性。放疗引起的DNA损伤反应也直接或间接促进PI3K信号的过度激活，导致通过AKT1和MTOR传递细胞保护信号，激活自噬以及转化生长因子-β1（TGFβ1）的合成、分泌和活化。

图1：放疗诱导的细胞保护途径

其中TGFβ是一种多效性细胞因子，对恶性细胞、基质细胞和免疫细胞具有广泛的生物学效应。TGFβ通常被视为肿瘤抑制因子，但它也可以通过多种癌细胞内在机制支持肿瘤进展。此外，恶性细胞和癌相关成纤维细胞产生TGFβ可促进多种免疫抑制作用。TGFβ还参与由CAF驱动的基质重塑，有利于建立纤维化肿瘤微环境，阻止肿瘤靶向T细胞的滤过，从而降低疗效。辐射肿瘤微环境中TGFβ的激活依赖于转录上调以外的一系列调节：（1）TGFβ前体和内质网的TGFβ1的超分子复合物的组装；（2）蛋白水解和氧化处理获得的成熟TGFβ与潜伏期相关肽和LTBP1复合物；（3）TGFβ-LAP-LTBP1复合物分泌到微环境中；（4）生物活性TGFβ的释放。从LAP释放时，TGFβ结合到由TGFβR1和TGFβR2组成的异源二聚体受体，激活由平滑肌和MAD相关蛋白协调的细胞保护和免疫抑制转录程序。此外，TGFβ信号还通过ATM和p53激活的稳定DNA修复与辐射抗性有关。

图2：TGFβ信号通路

自噬作为一种分解代谢过程，比如受损的细胞器或其他在自噬体中的细胞质物质，随后被运送到溶酶体进行降解。自噬通常通过支持细胞保护功能来介导强大的细胞保护功能对压力的稳态反应。事实上，物质的自噬通量可以根据细胞需求进行微调。具体而言，自噬是由进化保守蛋白ATG家族成员介导的，其协调活动是MTOR22的弱抑制。虽然在非恶性细胞中自噬通常通过有利于保持遗传、氧化和代谢稳态来对抗恶性转化，但癌细胞也可以利用自噬来支持疾病进展和对治疗抵抗。此外，自噬在抗癌免疫的启动中具有重要作用，是恶性细胞对免疫原性化疗产生危险信号的必要条件，但也抑制抗原递呈和放疗诱导的I型干扰素。

图3：自噬

由于肿瘤的异质性，单独的放疗通常不能杀死所有恶性肿瘤细胞，因此不能完全根除肿瘤。在这种情况下，癌细胞通常会抵抗放疗的细胞生长抑制或细胞毒性作用，以及激活各种细胞保护信号通路，从而产生非致癌基因成瘾状态，使肿瘤细胞对靶向治疗更加敏感。也就是说，这种细胞保护途径建立了一种非致癌基因添加状态，可以使用特定药物靶向该状态，以达到较好的疾病治疗效果。

图4：靶向癌症放疗诱导的促生存途径

LorenzoGalluzzi教授团队推测，设计良好的临床前研究，在免疫活性的临床前模型中比较评估各种剂量和分步时间表，可以释放放射治疗作为一种诱发细胞保护通路的方法的临床潜力，然后可以使用靶向抗癌治疗抑制细胞保护通路。他们对未来的研究将揭示哪些患者亚组可以从这种创新的放射治疗中获益充满期待。

教授介绍

LorenzoGalluzzi教授于2004年在意大利摩德纳和雷焦艾米利亚大学获得硕士学位，于2008年在法国巴黎第十一大学综合理工学院获得博士学位。2016–2017年在威尔康奈尔医学院担任放射肿瘤学细胞生物学研究兼职助理教授，2017年到现在担任助理教授。团队目前的兴趣是阐明对压力作出反应的细胞途径之间的联系——包括（但不限于）自噬、细胞衰老和受调节的细胞死亡的多种变体——以及生物体稳态的保持，与特别关注抗癌免疫。

参考文献

Petroni G, Cantley LC, Santambrogio L, etal. Radiotherapy as a tool to elicit clinically actionable signalling pathwaysin cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2021.