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[导读] 编译整理：强子
诊断陷阱 胰腺神经内分泌肿瘤诊断中的陷阱，主要在于PanNEC和G3的PanNET鉴别、多种形态的神经内分泌肿瘤和非神经内分泌肿瘤的鉴别（如腺泡细胞癌、实性假乳头状肿瘤、胰腺副节瘤、胰腺导管腺癌伴神经内分泌细胞、某些上皮来源及间质来源但伴神经内分泌特征非神经内分泌肿瘤）、神经内分泌肿瘤和肿瘤样病变的鉴别。
图4. 伴神经内分泌形态、表达Syn和/或CgA的肿瘤鉴别诊断思路： 1、如果是高分化、器官样表现的时候，CK阳性，应考虑PanNET，或腺泡细胞癌（胰蛋白酶阳性、BCL10阳性），或混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤（PAS阳性、或P40阳性、或胰蛋白酶阳性）； 2、如果是高分化、器官样表现的时候，CK阴性，应考虑副节瘤； 3、实性假乳头状肿瘤也可表现为高分化、器官样表现，且CK可阳性也可阴性，但加做β-catenin检测可以明确诊断； 4、如果呈低分化、弥漫表现的时候，CK阳性应考虑PanNET、或混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤（PAS阳性、或P40阳性）； 5、如果呈低分化、弥漫表现，也可能是Ewing肉瘤（CD99阳性）、恶性黑色素瘤（Melan A阳性、HMB45阳性）、SMARCB1缺失型肿瘤、硬化型上皮样间质肿瘤（CD34阳性、ERG阳性）；这些情况下CK结果不一。 G3的PanNET与NEC鉴别 PanNET和PanNEC的鉴别非常关键，因为其治疗具有显著差异。对于小活检标本来说，G3的PanNET（也称之为高级别NET）和PanNEC、尤其大细胞亚型的鉴别可能非常困难，有时切除标本中也可鉴别困难。 组织学上，G3的PanNET多表现为器官样实性表现、或实性-梁状结构，罕见情况下可有假腺样表现，这些表现与小细胞型PanNEC中多为片状结构的情况区别显著；但大部分大细胞型PanNEC中呈巢状结构，与G3的PanNET难以鉴别，尤其活检标本中。透明样间质、或者促纤维结缔组织增生性间质，血管表现规则、或者随机杂乱，也有助于NET和NEC的鉴别，但活检标本中难以识别这些特点。其他有助于鉴别的是细胞学表现，NEC中的细胞核具有多形性，核仁易见。免疫组化SST2、p53、RB1也有助于鉴别：NET大部分都表达SST2，p53和RB1的表达正常，前者弱阳性、且阳性比例不超过20%，后者无完全缺失；相反，NEC中仅16%表达SST2，70%的病例中p53和/或RB1的表达异常。如果G3的NET和NEC鉴别困难，检测激素表达有帮助：大部分NET是产激素的肿瘤，而NEC并不产激素（详见本文前述）。 腺泡细胞癌与G3的PanNET鉴别 腺泡细胞癌在组织学上，或多或少会有明确的腺泡状结构，PAS染色呈微弱阳性，细胞核圆形并有显著核仁，核分裂多见，散在少数纤维性间质。不过，部分肿瘤会表现为实性或梁状结构，非常像NET。此外，约40%的腺泡细胞癌表达Syn和CgA，有些是混合性腺泡-神经内分泌（导管）癌，是两种成分混合、具有双重分泌。双重分泌的情况下，所有肿瘤细胞均有胰蛋白酶和Syn的共同表达；如果仅做了Syn的染色且为弥漫阳性，则很可能会误判为NET，核分裂高的时候尤其容易误判为G3的NET。这种情况下只有加做胰蛋白酶（和/或BCL10）才可能准确将其诊断为混合性腺泡-神经内分泌癌。这样的病例中，SST2和ISLET-1的染色既有帮助，因为伴神经内分泌特征的腺泡细胞癌中，这两项指标均为阴性。
图5. 混合性腺泡-神经内分泌癌，免疫组化Syn（左）和胰蛋白酶（右）均为弥漫表达。 实性假乳头状肿瘤与PanNET的鉴别 实性假乳头状肿瘤可表现为主要呈实性、细胞形态单一，且表达Syn和CK。这类病例与NET非常相似，但与NET不同的是，并不表达CgA；β-catenin在细胞核（和细胞质）呈阳性表达，提示CTNNB-1突变，这一点几乎可见于所有的实性假乳头状肿瘤。此外，实性假乳头状肿瘤中表达Syn和CK极少为弥漫性，一般为斑片状着色，这也有助于鉴别。 副节瘤样PanNET与真正副节瘤的鉴别 有一小部分PanNET呈实性、副节瘤样组织学表现，因此可能类似副节瘤；不过胰腺内发生副节瘤的情况罕见，更常见为“发生于胰腺所在部位”而已。由于副节瘤一般为良性生物学行为，而副节瘤样PanNET与经典PanNET的生物学行为之间并无差异，因此准确鉴别很有意义。有鉴于此，副节瘤不会侵入胰腺组织，而副节瘤样PanNET一般会侵入胰腺组织。二者鉴别的关键指标是免疫组化CK和GATA3：GATA3在副节瘤为阳性，在PanNET为阴性，而CK在副节瘤为阴性、在PanNET为阳性。 伴胰岛细胞的导管腺癌与混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤的鉴别 与胰岛细胞密切相关的经典型胰腺导管腺癌和混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤的鉴别，大部分情况下都不是很困难。首先，世界卫生组织分类方案中要求，只有每一种肿瘤细胞成分都超过30%才能诊断混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤；而胰腺导管腺癌中，与导管样腺体一起构成导管-神经内分泌复合结构的胰岛细胞数量不会超过肿瘤细胞比例的30%。此外，这类细胞Ki-67标记不会达到胰腺导管腺癌细胞中的阳性率。胰腺激素免疫组化染色也可以标记处这类与导管腺癌有关的细胞是胰岛细胞。最后，含有胰岛细胞的胰腺导管腺癌转移时，绝不会有胰腺内可见的神经内分泌细胞。 间质和非上皮性肿瘤与神经内分泌癌的鉴别 最近，一项大规模会诊病例中描述了一组类似神经内分泌肿瘤（主要是大细胞型神经内分泌癌）的间质性、非上皮性肿瘤，其中尤其值得关注的是：Ewing肉瘤家族、促纤维结缔组织增生性小圆细胞肿瘤、伴FUS-CREM基因融合的上皮样肿瘤、上皮样肉瘤、滑膜肉瘤、SMARCA4缺失及SMARCB1缺失的肿瘤、胃肠道透明细胞肉瘤、腺泡状软组织肉瘤、孤立性纤维性肿瘤、脊索瘤、恶性黑色素瘤、硬化性上皮样间质肿瘤。 上述肿瘤要想和神经内分泌肿瘤鉴别开，需要加做相应的免疫组化指标：Ewing肉瘤、SMARCB1缺失型肿瘤、恶性黑色素瘤分别要加做CD99、INI1、S100。硬化性上皮样间质性肿瘤发生在胰腺极为罕见，目前文献中仅有个案报道。类似神经内分泌肿瘤的间质性/非上皮性肿瘤中，Syn的表达大多为斑片状，并有三分之一的病例同时表达CgA。
图6. （A）胰腺SMARCB1缺失的横纹肌样肿瘤，免疫组化表达Syn（B）、CgA（C），INI1表达缺失（D）。 肿瘤样病变 类似神经内分泌肿瘤的肿瘤样病变，具体如慢性胰腺炎中的胰岛细胞簇，尤其伴导管扩张的梗阻型肿瘤时的胰腺炎。纤维化和/或脂肪瘤样组织中的胰岛细胞簇并无腺泡细胞，组织学上非常类似浸润性PanNET。要避免这样的诊断陷阱，需要证实这些细胞簇是胰岛细胞：免疫组化加做胰岛素、胰高血糖素，胰岛细胞簇内两种类型的细胞分布正常，与大部分神经内分泌肿瘤中激素表达单一有根本性不同。胰腺后部-尾侧和胰腺钩状叶中也会有胰岛细胞簇，但主要是富于胰多肽的胰岛细胞。这些细胞簇也可有神经内分泌肿瘤样表现，但免疫组化检测胰多肽可以证实为正常的胰岛细胞。 小结 近几十年来，胰腺神经内分泌肿瘤的诊断和治疗都有了长足进步，具体体现在其分类、诊断标准、预后评估方面有了显著改善。不过，这一切的基础还是形态学，或者说形态学才是诊断的起点。 从组织学角度来说，胰腺神经内分泌肿瘤的诊断标准也有了一定修订，其目的是为了掌握肿瘤的个体化表现。这一过程中也伴随着免疫组化标记的应用，更是有助于肿瘤分类的精细化，比如增殖活性的评估、肿瘤的功能性评估；当然，最终目的也是为了更有针对性的治疗。遗传学评估的应用越来越广泛，有些已经整合入诊断中。 总之，了解并准确掌握胰腺神经内分泌肿瘤的诊断标准，可以让我们避免误诊；了解神经内分泌肿瘤中不同类型病变的诊断陷阱，有助于临床实践工作中的准确诊断。 全文完 参考文献 Konukiewitz B, Jesinghaus M, Kasajima A, Klöppel G. Neuroendocrine neoplasms of the pancreas: diagnosis and pitfalls. Virchows Arch. 2021;10.1007/s00428-021-03211-5. doi:10.1007/s00428-021-03211-5 |
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