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近年免疫治疗进展迅速，但驱动基因阴性的非小细胞肺癌（NSCLC）一线免疫治疗似乎仍然无法完全离开化疗的支持。今年ESMO IO虚拟会议报道的几项去化疗的免疫治疗研究提示驱动基因阴性NSCLC一线治疗中含铂双药化疗依然是基石，免疫+抗血管不能改善患者总生存，纯免疫治疗，包括双免疫治疗只适合特定的患者。 免疫+抗血管TKI一线受挫，二线能否作为？ LEAP-007是一项III期临床研究，比较帕博利珠单抗（K药）+仑伐替尼和K药+安慰剂一线治疗PD-L1阳性（TPS≥1%）晚期NSCLC的疗效和安全性。 研究结果显示K药+仑伐替尼相比K药+安慰剂显著提高了客观缓解率ORR（40.5% vs 27.7%），延长了中位无进展生存期PFS（6.6个月vs 4.2个月），但两组中位总生存期OS无显著差异（14.1个月vs 16.4个月）。 亚组分析显示，东亚裔、鳞癌、PD-L1 TPS 1-49%、正在吸烟的患者K药单药的OS获益比K药+仑伐替尼更大。其他亚组两组OS获益差异不大。 安全性方面，K药+仑伐替尼组有5.2%的患者因治疗相关不良反应死亡，而K药单药组只有1.9%。 免疫+抗血管TKI一线治疗目前看是没戏了，那二线治疗有没有戏呢？ESMO IO又报道了另一项中国进行的免疫+抗血管生成药物的随机对照研究：安罗替尼联合TQ-B2450（PD-L1单抗）二线治疗驱动基因阴性晚期NSCLC ，这些都是国产的药物。 研究共纳入101例患者，随机分为TQ-B2450+安罗替尼12mg QD（34例）、TQ-B2450+安罗替尼10mg QD（34例）以及TQ-B2450单药组（33例）。截至2021年10月14日，中位随访11.1个月，TQ-B2450+安罗替尼相比TQ-B2450单药显著提高了ORR (30.9% vs. 3.0%, P=0.0043)，TQ-B2450+安罗替尼（n=68）与TQ-B2450单药组（n=33）中位无进展生存期（PFS）分别为6.9个月vs 2.7个月（HR=0.43，0.25-0.73，P=0.0014 ），相较于TQ-B2450单药，TQ-B2450+安罗替尼降低了57%的疾病进展或死亡风险。安全性方面，大多数的不良反应均为1~2级，3级以上的不良反应包括高血压、高甘油三酯血症和疲乏等，而且是可逆可管理的，整体来说耐受性良好。 这个结果并不意外，关键是能否改善总生存期呢？目前数据仍未成熟，期待有好结果。 驱动基因阴性一线免疫治疗，化疗是最佳拍档 前述K药+仑伐替尼一线治疗不行，那再加上化疗行不行呢？这正是LEAP-006研究的内容，这项正在进行的III期临床研究，纳入初治的晚期非鳞驱动基因阴性NSCLC，比较K药+仑伐替尼+培美曲塞+顺铂或卡铂和K药+培美曲塞+顺铂或卡铂的疗效和安全性。该研究的第一部分纳入13例患者，ORR达到69.2%，安全性和耐受性可接受。K药+化疗的基础上加入抗血管生成药物能不能改善OS呢？或许可以参考IMPower150 和TASUKI-52(ONO-4538-52)两个研究。 IMPower150很经典，首个成功的免疫（阿替利珠单抗）+化疗+抗血管生成药物（贝伐珠单抗）一线治疗的大型研究。入组患者约80%为白人，近半为PD-L1阴性。研究结果显示在驱动基因阴性患者中，阿替利珠单抗+化疗+贝伐珠单抗组（ABCP）和阿替利珠单抗+化疗组（ACP）的中位OS均比化疗+贝伐珠单抗组（BCP）有延长，但ABCP和ACP相比OS的绝对获益仅0.5个月（19.5个月vs 19个月），驱动基因阴性患者免疫+化疗基础上添加贝伐珠单抗似乎获益不大。 图一 IMPower150研究驱动基因阴性人群OS曲线 亚组分析显示，在PD-L1阳性患者中ABCP和ACP的中位OS均比BCP显著延长，ABCP的OS绝对获益仅比ACP多1.9个月（24.4个月 vs 22.5个月），PD-L1阳性患者免疫+化疗基础上添加贝伐珠单抗获益不显著。 图二IMPower150研究PD-L1阳性人群OS曲线 而在PD-L1阴性患者中ABCP、ACP和BCP的中位OS无显著差异，就是说PD-L1阴性患者接受化疗+贝伐珠单抗的疗效并不比免疫+化疗+贝伐珠单抗差，说明这类患者化疗是必须的，化疗基础上加免疫或加贝伐珠单抗都能提高疗效，两者差别不大，两个都加获益也不会明显提高。 图三IMPower150研究PD-L1阴性人群OS曲线 我们再看TASUKI-52(ONO-4538-52)研究，这是全部入组东亚（日本、韩国、台湾地区）患者的驱动基因阴性非鳞晚期NSCLC一线治疗的III期研究，比较紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗+O药（纳武利尤单抗）或+安慰剂的疗效和安全性。入组患者43%为PD-L1阴性或不确定。 研究结果显示紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗基础上添加O药相比添加安慰剂可显著延长中位PFS（12.1个月vs 8.1个月）。各个亚组包括PD-L1阴性患者的PFS均一致获益。
图四 TASUKI-52研究PFS曲线和亚组PFS获益分析 目前OS仍不成熟，初步OS分析显示，两组中位OS很接近（25.4个月vs 24.7个月），O药组OS仅有微弱优势，HR 0.85 (95% CI 0.63-1.14)。研究人员认为免疫治疗已经广泛用于NSCLC二线治疗，因此对照组组的中位OS近25个月，远超过往研究中对照组15个月左右的中位OS，这导致O药组的OS优势并不明显，需要更长的随访时间才能了解添加O药能否带来长期的生存获益。 图五 TASUKI-52研究OS曲线 IMPower150 和TASUKI-52两个研究的结果我们可以看到对于驱动基因阴性NSCLC一线治疗，化疗依然非常重要，只要免疫治疗添加了化疗，加不加贝伐珠单抗对OS获益不会有很大的影响，而LEAP-007研究显示免疫治疗+抗血管TKI却连免疫单药都嬴不了。目前化疗才是免疫治疗的好搭档。 IMPower150研究显示在PD-L1阴性患者中，化疗+贝伐珠单抗非常能打，疗效可以和免疫+化疗、免疫+化疗+贝伐珠单抗抗衡。TASUKI-52研究显示随着二线免疫治疗的广泛应用，不论PD-L1表达，一线化疗+贝伐珠单抗的中位OS很有可能达到25个月，不比免疫+化疗+贝伐珠单抗差太多。 基于上述分析LEAP-006研究的OS结果可能不会有很大的惊喜，推测K药+化疗+仑伐替尼的中位OS有可能超越K药+化疗，但不会超越太多。 双免疫仍在探索，仅部分患者有获益希望 说起双免疫，目前获批的就是O药+伊匹木单抗（IPI），用于EGFR/ALK阴性的PD-L1阳性晚期NSCLC一线治疗，但这个方案也只是部分患者获益。Checkmate227研究亚组分析显示在PD-L1≥1%的人群中只有那些PD-L1≥50%的强阳性患者接受O药+IPI才有生存获益，但其他免疫治疗药物，如K药和阿替利珠单抗治疗PD-L1强阳性只需单药就能战胜化疗。 图六 Checkmate227研究PD-L1亚组分析，红框注意PD-L1 1-49%的人群O药+IPI生存期与化疗无差异，而PD-L1≥50%和PD-L1<1%的人群生存期则优于化疗。 KEYNOTE-598研究结果更显示在EGFR/ALK阴性PD-L1强阳性患者中K药+IPI与单药K药相比并不能改善PFS和OS，而不良反应更多，亚组分析显示只有在东亚裔患者和脑转移患者中K药+IPI可能有一定优势。 图七 KEYNOTE-598研究的OS曲线和PFS曲线，以及亚组分析 双免疫另一个新兴的方案是PD-L1单抗+TIGIT单抗，ESMO IO报道了CITYSCAPE研究的数据更新，这是阿替利珠单抗+ TIGIT单抗tiragolumab一线治疗PD-L1阳性NSCLC的随机对照研究，对照组为单药阿替利珠单抗+安慰剂。 更新数据依然显示阿替利珠单抗+tiragolumab相比单药阿替利珠单抗可改善ORR、PFS和OS，但仅有PD-L1 TPS≥50%的强阳性患者显著获益（PFS HR0.29，OS HR 0.23），而PD-L1 TPS 1-49%的弱阳性患者两组疗效无差异。 但值得注意的是，CITYSCAPE研究中对照组单药阿替利珠单抗的疗效比过往的研究要差，中位PFS仅4.1个月，中位OS仅12.8个月。因此到底是阿替利珠单抗+tiragolumab神勇还是对照组过于拉垮仍是未知数，还需要更大规模的研究来验证tiragolumab能否增效。 图八 CITYSCAPE研究 PD-L1强阳性和弱阳性患者的ORR和PFS曲线，红色为阿替利珠单抗+tiragolumab，蓝色为阿替利珠单抗+安慰剂 图九 CITYSCAPE研究 PD-L1强阳性和弱阳性患者的OS曲线，红色为阿替利珠单抗+tiragolumab，蓝色为阿替利珠单抗+安慰剂 总的来说，目前驱动基因阴性晚期NSCLC，含铂双药化疗是基石，搭配免疫治疗药物或抗血管生成药物均可提高疗效，而PD-1单抗+抗血管生成TKI并不优于单药PD-1。双免疫治疗可能仅有特定患者获益，仍需继续探索。 欢迎长按识别下方二维码加入肺腾免疫治疗社群，群里的小伙伴和医药顾问都会热心帮助你，抗癌路上与你同行！ 参考资料： 1.Tibor Csoszi et al. 120O - Pembrolizumab (Pembro) With or Without Lenvatinib (Lenva) in First-Line Metastatic NSCLC With PD-L1 TPS ≥1% (LEAP-007): A Phase 3, Randomized, Double-Blind Study. Presented at ESMO IO 2021. 2.Baohui Han et al. LBA4 - The Efficacy and Safety of TQ-B2450 alone/with Anlotinib in Previously Treated Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC): A Multicenter, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Clinical Trial. Presented at ESMO IO 2021 3.M. Nishio et al. 1313P Phase III LEAP-006 safety run-in (Part 1): 1L pembrolizumab (Pembro) + chemotherapy (Chemo) with lenvatinib (Len) for metastatic NSCLC DOI:https:///10.1016/j.annonc.2020.08.1627 4.Mark A. Socinski et al. IMpower150 Final Overall Survival Analyses for Atezolizumab Plus Bevacizumab and Chemotherapy in First-Line Metastatic Nonsquamous NSCLC. DOI:https:///10.1016/j.jtho.2021.07.009 5.S. Sugawara et al. Nivolumab with carboplatin, paclitaxel, and bevacizumab for first-line treatment of advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer. DOI:https:///10.1016/j.annonc.2021.06.004 6.Solange Peters. LBA4_PR - Nivolumab (NIVO) + low-dose ipilimumab (IPI) vs platinum-doublet chemotherapy (chemo) as first-line (1L) treatment (tx) for advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): CheckMate 227 part 1 final analysis. Presented at ESMO CONGRESS 2019. 7.Michael Boyer et al. Pembrolizumab Plus Ipilimumab or Placebo for Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer With PD-L1 Tumor Proportion Score ≥ 50%: Randomized, Double-Blind Phase III KEYNOTE-598 Study DOI: 10.1200/JCO.20.03579 8.Byoung Chul Cho et al. LBA2 - Updated Analysis and Patient-Reported Outcomes (PROs) from CITYSCAPE: A Randomised, Double-Blind, Phase II Study of the anti-TIGIT Antibody Tiragolumab + Atezolizumab (TA) Versus Placebo + Atezolizumab (PA) as First-Line Treatment For PD-L1+ NSCLC. Presented at ESMO IO 2021 _________ |
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