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去年间，《肾脏病学透析移植》（NDT杂志）在肾脏病基础研究领域发表了一系列精彩的文章，覆盖慢性缺氧、肠道菌群、磷结合剂、腹膜纤维化等研究内容，本篇内容，跟随协和麒麟医学一起盘点吧！ 10月刊中，Naoki Takahashi的团队报告了慢性缺氧在糖尿病肾病中的作用。在糖尿病中，肾脏很容易受到缺氧的伤害，因为代谢负荷的增加意味着细胞耗氧量的增加。作者将2型糖尿病db/db小鼠放置在动脉氧分压为52mmHg的缺氧室中，与非缺氧小鼠相比缺氧加剧了尿白蛋白的排泄，并伴有肾小球微血管损伤和荚膜细胞损伤的迹象。在缺氧16周时，这些病变已经发展到严重的结节性肾小球硬化（图1），还与氧化应激、组织炎症和纤维化的标志物有关。 图1：db/db小鼠长期暴露在缺氧环境中的肾小球变化的病理变化 首先，这些数据可能为生活在高海拔地区居民报告的糖尿病肾病肾脏预后的差异提供解释。其次，这些数据引起了人们对使用丙基羟化酶抑制剂或其他低氧诱导因子的稳定剂来治疗肾性贫血的关注。第三，这些数据再次表明，内皮功能障碍和荚膜细胞损伤是糖尿病改变肾脏血流动力学和增加代谢压力的早期后果。微血管损伤、系膜溶解和荚膜细胞损伤是形成典型的结节性肾小球硬化的原因。而炎症和纤维化则发生在后期。这些数据解释了为什么最近发现的钠-葡萄糖共转运体-2（SGLT-2）抑制剂，对糖尿病患者的CKD进展有如此强大的影响。虽然盐皮质激素拮抗剂菲尼酮针对炎症和纤维化也有肾脏保护作用，但效果要温和得多，因为血管损伤在病程早期，而发生炎症和纤维化时，大部分实质损害已经不可逆转。 在12月刊中，Uchiyama等人报告了他们关于肠道微生物群在CKD胰岛素抵抗和肌肉萎缩中作用的研究。首先，富含腺嘌呤饮食诱导的CKD小鼠存在胰岛素抵抗，以及由手握力、骨骼肌和纤维确定的骨质疏松症，这些都随着CKD的发展而加重。然后，将腺嘌呤诱导的CKD小鼠获得的粪便细菌样本，进行粪便微生物群移植到健康的无菌小鼠中。结果发现，移植CKD小鼠的粪便重现了胰岛素抵抗和肌肉萎缩的相同特征，包括全身微炎症、血清贫血溶质、粪便细菌发酵产物和脂质含量增加，以及肌肉线粒体功能障碍。 近年来的研究发现，肠道菌群在不断变化，以适应饮食、生活习惯和疾病状态，而且这种微生物群的转变会影响分泌，从而改变人类的生理结构。作者的研究结果发现大部分确实是肠道微生物群及其分泌组变化的结果。因此，贫血的影响因素（胰岛素抵抗和骨质疏松）可以随肠道菌群的移植而影响健康小鼠，这可能意味着，CKD患者家庭的成员（甚至包括宠物）可能在长期共同生活后互相影响。 在10月刊中，Chen等人研究了GS-444217（一种ASK1抑制剂）在转基因小鼠人类免疫缺陷病毒相关的肾病（HIVAN）模型中的治疗效果。HIVAN主要发生在非洲裔人群中，而目前还没有针对性的有效治疗方法。治疗减少了Tg26小鼠的荚膜足突的脱落和损失，并改善了肾脏功能。此外，ASK1和p38蛋白在肾脏中的表达水平明显降低，与炎症标志物IL-6、TNF-a等以及肾脏纤维化标志物的一些改善有关，而并没有改变HIV基因的表达。 ASK1是p38和JNK的上游调节因子，已被报道为改善p38和JNK信号通路的有效药物靶点，抑制ASK1已经证实毒性血清肾炎、糖尿病肾病和肾脏纤维化的模型有效。 同样在10月刊，Neven等人研究了蔗铁氧烷的治疗效果，这是一种有效的、耐受性良好的铁基磷酸盐结合剂，在腺嘌呤诱导的CKD矿物质和骨骼疾病的大鼠模型中，与阳性对照碳酸钙一样，抑制了继发性甲状旁腺功能亢进症的标志物。蔗铁氧烷同时也减缓了肾功能的线性下降（表现在血清肌酐的增加、磷清除率受损、成纤维细胞生长因子-23水平、低钙血症和肾性贫血）。因此，作者得出结论，蔗铁氧烷除了在肠道内结合磷酸盐的能力外，还具有意想不到的肾脏保护作用。然而，测试口服药物时，应避免基于肾毒性饮食的CKD模型。因此，该药物的肾保护作用需要进一步的研究来证实。 在5月刊中，Kadoya等人报道Klotho蛋白通过抑制腹膜间皮细胞的Wnt/beta-catenin信号来减少腹膜透析相关的腹膜纤维化。 Klotho是一种抗衰老蛋白，在过量表达Klotho的小鼠中，Wnt信号和PD诱导的腹膜纤维化被减弱，表明Klotho驱动的Wnt信号是PD中腹膜纤维化的一个核心病理机制。 急性肾损伤和CKD都与Klotho水平的急剧下降有关，Klotho不仅是一个标志，而且是与肾脏疾病有关的加速（血管）老化过程的核心致病因素。越来越多的证据表明，诱导重组Klotho表达可能是一种有价值的治疗方法，可以阻止甚至逆转肾脏疾病加速老化的过程。Kadoya等人还提出了这样的假设：在透析液中添加重组Klotho可能会通过减弱腹膜纤维化来延缓PD衰竭。  参考文献 Chenyu Li, Hans-Joachim Anders. 2020 Updatein basic kidney research: chronic hypoxia, insulin resistance, sarcopaenia,phosphate binders and peritoneal fibrosis in chronic kidney disease. NephrologyDialysis Transplantation, Volume 36, Issue 7, July 2021, Pages 1145–1147, https:///10.1093/ndt/gfab071   |
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