【APCM-ISPD2017】四川省人民医院王莉教授：CKD-MBD生物标记物及意义

 

王莉 

主任医师，医学博士 博士生导师。

四川省人民医院肾病研究所所长。

中华医学会肾脏病分会常委

中国医师学会肾科分会常委

四川省医学会内科专业委员会候任主任委员

四川省肾脏病学专业医疗质量控制中心主任

主持及参与科研课题20余项。先后在国内外专业杂志发表论文150余

篇。参编专著5本。获省科技成果三等奖1项，四川省医学科技成果

一等奖。卫生部有突出贡献中青年专家。

慢性肾脏病-矿物质和骨代谢异常（CKD-MBD）是指由肾功能下降引起的矿物质和骨代谢异常的系统性病变。我国的CKD患病率达10.8%，由CKD导致的钙磷代谢紊乱、继发性甲状旁腺功能亢进、肾性骨病和血管钙化等发生率也显著增加，不仅严重影响患者生活质量，还与心血管事件和死亡率增加密切相关。对该病的认知率、治疗率和达标率较低，早期监测与有效治疗少，早期诊断CKD-MBD有助于在其出现不可逆性心血管疾病前及时纠正其危险因素，最大限度地发挥干预作用，从而改善终末期肾病患者的预后.现总结目前CKD-MBD的生物学标记物及其意义，为指导CKD-MBD的诊断和治疗提供帮助。

CKD-MBD的生物标志物主要包括目前常用的生化指标（血清钙、磷、甲状旁腺激素、25-羟维生素D（25 (OH)D）、碱性磷酸酶等）及新型生物学标志物（FGF23、klotho、Sclerostin、骨标志物、miRNA等）的异常、骨骼异常、血管钙化的评估。

1.传统生物学标记物

PTH

是甲状旁腺主细胞分泌的含有84个氨基酸的多肽激素，调节体内钙和磷的代谢，促使血钙水平升高，血磷水平降低。在循环血液中主要有四种存在形式：全段PTH（1-84 PTH）、氨基端片段PTH、羧基端片段PTH（无活性）、中间段PTH（无活性）。1-84 PTH升高和透析患者死亡率增加有关，预测死亡的效果更好。1-84PTH检测在临床尚未广泛使用，故仍然以iPTH(包含PTH1-84和PTH7-84)作为甲状旁腺激素水平的主要参考指标。iPTH 水平与CKD心血管疾病发生率、死亡率、骨折相关。一项4472 例CKD3-4期患者的横断面研究表明，PTH  <35 pg/mL, 35 -70 pg/mL, >70 pg/mL 时，CVD 发生率分别为37%, 41%, 49%。欧洲7970例血透患者的观察性研究显示iPTH与死亡率呈U型关系，当iPTH>600 pg/m L或<75 pg/m L时死亡风险显著升高。因此，PTH是评估甲状旁腺功能的重要生物标志物，临床用于诊断、治疗监测和预后推测。

维生素D

1,25 (OH)2D是维生素D的活性形式，包括1,25 (OH)2D2  和 1,25 (OH)2D3，在骨代谢中参与骨转换和骨矿化，维生素D缺乏参与继发性甲旁亢的发生和发展。维生素D通过降低PTH的基因转录，抑制甲状旁腺细胞增殖，直接抑制PTH合成与分泌，同时增加甲状旁腺维生素D受体数 ，增加甲状旁腺对钙的敏感性，恢复钙调定点等机制治疗继发性甲状旁腺功能亢进。 CKD患者中，低25 (OH)2D水平是肾功能进展以及死亡的独立负向预测因子。

 目前尚无标准化的1,25 (OH)2D检测方法，由于1,25 (OH)2D半衰期短，外源性给予骨化三醇和维生素D类似物可能影响测量结果，目前并没有证据表明测量1,25 (OH)2D有助于指导治疗或预测预后。

碱性磷酸酶

主要来源于肝脏和骨骼，在肝脏疾病和骨骼疾病都会出现ALP升高。有研究显示，血透患者全因死亡随总碱性磷酸酶升高而升高。t-ALP可以作为CKD-MBD诊断和评估的辅助手段。骨源性碱性磷酸酶（b-ALP）由成骨细胞产生，反应成骨细胞活性，准确反应骨形成的状态，和肾性骨病有较好的相关性，更具特异性和敏感性，但检查价格昂贵，大多数医院未常规开展。ALP与血管钙化和死亡率的相关性有待进一步研究。

2、新型生物标记物

FGF23

由成骨细胞和骨细胞产生，参与了包括1,25(OH)2D，Klotho和PTH、磷在内的复杂的内分泌网，抑制磷的重吸收和维生素D的产生，抑制PTH分泌。FGF23 在CKD早期即升高，与骨矿化、骨代谢相关，是CKD进展的强有力预测指标，并与全因死亡率和心血管事件密切相关。然而，也有研究表明FGF23与冠脉钙化的发生率和严重程度无关，无法诱导血管钙化。

FGF23可能作为CKD-MBD诊断、危险分层、治疗和疗效监测的重要生物标志物。

Klotho

klotho可以分为alpha 和 beta 两型 。alpha为最早发现的，也是研究最多的，在肾脏中高表达。beta型为后期发现的一种变异型, 在肝内表达丰富。alpha-klotho分为膜型和分泌型，肾脏是sKlotho的主要来源，作为FGF23的共辅助受体，调节钙磷代谢。Klotho具有心脏和血管的保护作用，可能作为CKD重要的治疗靶点。但也有研究表明klotho与肾功能无关，对CKD的不良预后无预测价值,对心血管无保护作用。

Sclerostin

即骨硬化蛋白，由骨细胞SOST基因表达产生的糖蛋白，具有内分泌功能，可以进入血液循环，阻断wnt信号通路减少成骨细胞增殖和分化，在血管钙化部位表达，发挥旁分泌作用。大多数研究都发现骨硬化蛋白水平与钙化呈正相关，也有研究是相反的。作为wnt通路抑制剂，可以抑制钙化，减少心血管事件，心血管死亡率更低，预后更好，但钙化中骨硬化蛋白升高，认为可能的解释是反馈机制，企图通过升高骨硬化蛋白来抑制钙化。高骨硬化蛋白水平与低骨转化和低PTH水平相关。骨硬化蛋白与死亡率方面的研究结论不一，有人认为高骨硬化蛋白预后更好，有人认为死亡率更高。

骨标志物

包括骨形成标志物（总碱性磷酸酶（ALP）和骨碱性磷酸酶（BALP）、骨钙素（OC）、I型原骨胶原-N端前肽(PINP)、骨粘连蛋白、骨唾液酸蛋白（BSP）、骨唾液酸蛋白（BSP）、基质γ－羧基谷氨酸蛋白（MGP）、骨特异性磷蛋白）和骨吸收标志物（抗酒石酸盐酸性磷酸酶（TRAP）、I型胶原交联羧基末端肽（CTX）、I型胶原交联羧基末端肽（CTX）、胶原吡啶交联（Pyr）及脱氧胶原吡啶交联（D-Pyr）、γ羧基谷氨酸（GLA）、羟赖氨酸糖苷（HOLG）、尿总及游离羟脯氨酸（HOP））。骨标志物由肾脏排泄，且存在碎片片段使测量准确性受限，可用于判断骨转换类型、骨丢失速率、骨折风险评估、了解病情进展、干预措施的选择以及疗效监测，但目前缺乏骨标志物在CKD-MBD中的研究证实其预测价值。KDIGO指南不推荐常规测量胶原合成(s-P1CP, s-P1NP) 和胶原分解(s-CTX, s-NTX)等骨转化标志物（证据等级为2C）。但有研究表明骨标志物联合影像学能更准确地预测CKD患者骨折风险。

MiRNA

新近发现多种miRNA通过作用于血管平滑肌细胞转分化和抑制成骨细胞分化而影响血管钙化，提示miRNA可作为CKD-MBD钙化的新型标志物。52例腹透患者的miRNA分析显示，高PTH组和低PTH组相比miR-3680-5p 水平显著上升，提示miR-3680-5p及PTHrP通路参与调解 CKD-MBD中PTH的调节，miR-3680-5p可作为新型治疗靶点，但具体机制及有效性有待临床验证。

 

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