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我说，人迷茫的时候，最好开始看书。掌握了CKD-MBD的诊治，至少我们肾科医生的执业生涯，多上一道保险。但真正牢牢掌握诊治流程并灵活运用，您首先得搞明白慢性肾衰钙磷代谢紊乱的发病机理。我们不能苛求别人能懂我们医生，也不能指望互联网医疗能改变什么，即使能有所改变，那也是一个遥远而又漫长的过程。我们首先要问，医生自己懂医生吗？懂医疗吗？ 慢性肾衰患者的钙磷代谢，也一样！  下面说说病理生理学( PATHOPHYSIOLOGY ) 。 当肾脏功能下降，维持矿物质动态平衡与正常骨骼转运能力进行性丢失。呈现的第一个问题是，人体需要维持→从食物中吸收的磷确保它能完全排泄出去。有功能的肾单位数量减少，导致， 被每一个肾单位过滤的磷负荷增加。在这样一个磷负荷增加情况下，试图帮助(肾脏)增加排泄， FGF23激素水平增加了。 FGF23，由骨细胞产生，通过作用在 Klotho-FGF受体复合物( Klotho-FGF receptor complex )影响肾小管细胞功能。在肾小管，通过减少钠-磷共转运蛋白表达与活性， FGF23增加了磷酸盐尿。这些转运蛋白正常情况下的功能是重吸收被滤过的磷，下调这些转运蛋白则增加了每个肾单位排泄磷的量，从而限制了磷超负荷。 与矿物质-骨骼动态平衡( mineral bone homeostasis )有关的第二个激素是骨化三醇( calcitriol )。骨化三醇在身体里合成，需要三个阶段。第一个阶段发生在皮肤，皮肤暴露于紫外线，将7-脱氢胆固醇( 7-hydroxycholesterol )转化为胆钙化醇( cholecalciferol )即维生素D3 (vitamin D3) 。 胆钙化醇( 维生素D3 )是一个没有活性的类固醇激素原；在经过肝脏，类固醇环的25位羟基化后， 它会变得轻微有点活性，这就是所谓的“25-D”。经过第三步， “25-D”才能变成完全活性： 类固醇环的1位羟基化。这个最后的羟基化步骤能够发生在体内多种组织部位，但是最重要的合成1,25-D的位置，是在肾小管，通过一个被称为1-α羟化酶的东西。 1,25-D另外一个名字是钙三醇( calcitriol )。关于矿物质平衡，骨化三醇(钙三醇)具有许多作用。它能增加胃肠道钙和磷吸收；它能增加肾脏钙重吸收，并能抑制甲状旁腺制造PTH。 骨化三醇同样也帮助骨骼矿化。 在CKD早期， 骨化三醇水平是降低的。这是通过两个机制实现：⑴由于需要增加每一个肾单位磷排泄，诱导出 FGF23 水平增加，进而抑制肾小管内 1-α羟化酶，阻碍了 25-D转化为 1,25-D， 同时⑵ 由于有功能的肾组织减少，所以25-D转化为 1,25-D减少。因此， 在CKD早期， 1,25-D 减少也许是某种补偿→当减慢了骨化三醇的合成，导致磷从肠道吸收减少，于是，减轻了不断减少着数量的肾单位排泄磷的负担。血清 1,25-D 下降，也导致了肠道钙吸收减少，同时较高的血清磷水平直接导致血清钙更低。因此，在缓慢进展的CKD( moderate to advanced CKD )中，遇见某种程度的轻微低钙血症，并不少见。 我们前面几期都在说它：PTH 参与矿物质平衡的第三个激素是：甲状旁腺激素( parathyroid hormone )。这是一个肽类激素，由84个氨基酸组成。结合到它的受体，基本的要求是，颗粒的N-末端头两个氨基酸必须存在。主要刺激PTH分泌的是低钙血症，它( 低钙血症 )作用于甲状旁腺腺体上的钙敏感受体( calcium-sensing receptors )。 甲状旁腺激素主要功能之一是维持血清钙水平。PTH做到这一点，可以通过许多不同方式：⑴在肾脏，PTH减少磷重吸收，增加尿磷排泄。从而，降低了血清磷水平，这往往升高了血清钙。⑵在肾脏，PTH刺激能将25-D转化为 1,25-D的1-α羟化酶活性，这导致骨化三醇增多，而后经肠道更多的钙被吸收。⑶PTH增加了骨骼的转换率，从骨骼释放出钙。 值得注意的是， PTH 和 FGF23 都是增加肾脏磷排泄，但是在影响肾脏生产 1,25D的酶的方面作用是相反的。在反馈环路中，PTH的分泌可以被 1,25D抑制， 1,25D作用于甲状旁腺腺体上的骨化三醇受体( calcitriol receptors )。这个反馈环路，被生理学与药理学开发所应用，用骨化三醇和骨化三醇的各种类似物来抑制PTH分泌。历经周折，最终，PTH的分泌是由高血清磷水平所刺激。 但是终于有一天，肾脏不堪重负、不能排出多余的磷，于是→ 这些激素改变对骨骼生理有多种有害影响，如前几期所述。高磷血症——透析患者中很常见，导致甲状旁腺功能亢进及骨病的发展，并且也许在心血管疾病的发展和进展中扮演了病理角色。高血磷水平也许也导致了骨骼矿化受损、增加血管或其他组织钙化。由高血磷与其他因素引起的高 FGF23水平， 在动物模型中，已经表现出可以诱发左心室肥厚。 首先看第一张图！ 图中的图例标注颜色有错，绿色曲线应为PTH，紫色曲线应为1,25D， 敬请朋友们留意。 上图反应了，人体内就矿物质代谢相关的一些指标，在时间跨度上的一些变化，就如同我们观看历史画卷，历史人物在一个一个时间点上起起伏伏，“身世浮沉雨打萍”。那么，不禁要问，在某一个确定的时间点，他们又都发生了什么？是“九龙夺嫡”？还是“三国演义”？也就是说，这些物质是如果相互影响的呢？疾病是如何触发的？然后又如何发生发展的？那么请看下图：  当肾功能衰竭发生，磷潴留发展。磷潴留最终导致降低离子钙，离子钙降低，促进PTH释放，促进继发性甲旁亢的发展。磷潴留降低离子钙，可通过直接与钙结合，也可通过刺激骨细胞释放FGF23来减少骨化三醇合成。当然，在CKD患者中，骨化三醇浓度降低，也是继发于功能肾单位丢失、增加的FGF23浓度、磷潴留三者共同结果。磷潴留同样能直接刺激PTH基因表达、增加PTH合成，而独立于离子钙及骨化三醇水平。与之相对应的， FGF23水平升高，也许抑制了PTH分泌。 太复杂了！有木有！ 一句话，肾脏病早期，就会出现磷潴留！而不是我们大家原本以为的那样。有功能的肾单位数量减少，导致， 被每一个肾单位过滤的磷负荷增加。在这样一个磷负荷增加情况下，人体试图帮助(肾脏)增加排泄这些多余的磷，继而人体内的各种指标一个一个的不断发生着、变化着。 |
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