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一线酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗是目前转移性非小细胞肺癌（NSCLC）和表皮生长因子受体（EGFR）突变致敏患者的标准治疗。尽管初始反应良好，接受TKIs治疗的患者平均12个月后复发。其中约有一半的患者发生了已知的耐药机制，如T790M突变、cMET扩增或跳跃突变以及HER2扩增，因此有资格进行进一步的靶向治疗。然而，许多患者仍然需要接受标准的化疗方案。在近几年，《AME案例报告》期刊阐述了三例在TKI治疗下具有类似进展模式的患者，这些患者具有缺乏可治疗的耐药机制和良好的铂依赖化疗应答。
一名37岁的男性患者患有肺腺癌，伴有广泛的脑和骨转移以及激活的EGFR突变（外显子21，L858R）。由于脑转移有头痛和头晕的症状，因此进行了全脑放射治疗。之后，患者开始接受过阿法替尼治疗，每天40mg。复查显示肿瘤反应良好。然而，在4个月后，患者因新的出血性恶性胸腔积液合并大量肺栓塞而出现呼吸困难和疼痛。重新活检和下一代测序显示了已知的L858R突变，但没有其他耐药突变。随后，患者开始进行顺铂和培美曲塞化疗。在治疗第一个周期后不再需要胸腔穿刺，呼吸困难和疼痛改善；在第二个周期后，复查结果显示几乎完全缓解（CR）。在6个化疗周期后，培美曲塞继续维持治疗。几周后，患者出现局部肿瘤复发，同时出现肿瘤脑膜炎所致的神经系统症状。一名38岁的女性患者患有肺腺癌，伴有脑、骨和胸膜转移以及激活的 EGFR 突变（常见的19号外显子缺失）。阿法替尼开始时每天40mg，由于3级皮疹和腹泻，不得不减少到每天30mg。尽管初始治疗反应良好，但患者在8个月后出现临床相关肿瘤进展，伴有出血性和恶性胸腔积液。因此患者定期接受胸腔穿刺术。重新活检和下一代测序显示已知的19号外显子缺失，但没有可治疗的耐药突变。于是，患者开始了顺铂和培美曲塞的化疗。不需要进一步的胸腔穿刺，在第二个周期后显示部分缓解（PR）。随后，开始使用培美曲塞进行6个周期的化疗维持治疗。但几周后患者的体能状态恶化，发展为进行性胸膜癌。一名64岁的女性患者最初被诊断为肺腺癌，伴有脑和胸膜转移以及EGFR激活突变（常见外显子 19 缺失）。患者开始使用阿法替尼治疗（每天40mg）。由于副作用，剂量不得不减少到每天30mg。在接受阿法替尼治疗15个月后，患者出现腹膜癌，再活检显示T790M突变。此时，患者开始使用奥希替尼进行三线治疗。但在六个月后，患者因恶性出血性胸腔积液、大量肺栓塞和新的皮肤转移引起进行性呼吸困难入院。胸腔积液的恶性细胞有已知的19号外显子缺失。皮肤转移显示肺腺癌没有任何EGFR突变。此时未检测到T790M突变。因此，尽管患者全身状况不佳（ECOG 评分为3），但仍开始使用顺铂和培美曲塞进行化疗。化疗后不需要进一步的胸腔穿刺术，体能状态得到改善，两个周期后显示部分缓解（PR）。在六个周期的化疗后，进行了培美曲塞的维持治疗，但该患者在几周后出现了复发性恶性胸腔积液。
图注：化疗良好的反应。3例患者均对含铂化疗反应良好，胸腔积液及胸膜癌明显减少。患者1和3在2个化疗周期后接受PET-CT分期(A,C)，而患者2通过常规CT扫描评估(B)。
在本病例系列中，我们描述了三例EGFR突变激活的NSCLC患者。所有患者在TKI治疗下表现出相似的进展模式：（I）没有检测到耐药突变；（II）胸膜癌伴广泛出血性和恶性胸腔积液；（III）顺铂和培美曲塞的化疗反应良好。由于三例患者在去除铂治疗后均出现进展，这说明铂可能是这种情况下更重要的部分。在一线TKI治疗中加入培美曲塞可延长反应时间和无进展生存期。此外，一些二线研究显示，在EGFR突变的NSCLC中，一线TKI治疗疾病进展后，培美曲塞具有良好的活性。然而，有研究人员发现，在一线TKI治疗后的二线治疗中，铂基化疗联合培美曲塞在缓解率和无进展生存方面比单独使用培美曲塞更有效。不仅对铂，而且对其他药物在TKI耐药后的有效性进行了评估。对于晚期EGFR阳性肺腺癌患者，贝伐珠单抗联合培美曲塞作为三线治疗优于单药培美曲塞。本文的病例系列与上面研究结果一致，表明对于在TKI治疗中进展的EGFR突变患者，顺铂和培美曲塞是一个很好的治疗选择。因为这是一个小的病例系列研究，因此需要更大的研究来评估获得性TKI耐药NSCLC患者最有效的治疗方案，特别是最佳的治疗顺序。【重要提示】本公号【家属说】文章信息仅供参考，具体治疗谨遵医嘱！
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