试验技术| 溶瘤病毒治疗知多少？

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什么是溶瘤病毒？

    “溶瘤”顾名思义就是将肿瘤“溶解”（也就是杀死），溶瘤病毒（oncolytic virus,OVs）是一类能选择性地感染并杀死肿瘤细胞而不损伤正常细胞的天然或重组病毒^［1］，主要通过杀伤肿瘤细胞和诱导机体产生抗肿瘤免疫反应的双重作用机制实现抗肿瘤疗效。

    与传统免疫治疗相比，溶瘤病毒治疗具有靶向性好、杀伤效率高，不良反应小、杀伤肿瘤途径多、不易产生耐药性等优势^［2］。更重要的是，其与化疗、放疗、免疫治疗等联合应用时，具有协同增效的作用^［3.4.5］。

图1  目前临床研究的肿瘤免疫疗法^[6]

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溶瘤病毒种类及基因改造

    目前肿瘤治疗的溶瘤病毒种类已有数十种，其亲本株包括不同的DNA和RNA病毒，如图2^[7]，目前已进入临床试验最常用的5种溶瘤病毒分别为包括腺病毒(AdV)、 疱疹病毒（HSV-1）、牛痘病毒(VACV)的DNA病毒和包括呼肠孤病毒、新城疫病毒(NDV)的RNA病毒^[8]。

图2  溶瘤病毒的种类

    近年来，基因工程技术取得了许多突破性进展，为新型溶瘤病毒的开发提供了新的思路。利用基因改造技术对野生病毒株进行优化修饰，能提高溶瘤病毒的靶向性和安全性，增强其抗肿瘤疗效，并能实时监测了解其在体内的复制情况。

    改造手段如图3所示^[7]：(A)基因修饰提高OVs的肿瘤靶向性；(B)基因修饰加强OV安全；(C)基因修饰增强OVs的抗肿瘤效果；(D)基因修饰以监测OV复制。

图3  溶瘤病毒的基因改造

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溶瘤治疗的机制

    溶瘤病毒治疗肿瘤的机制在不断研究中，目前比较公认的几种主要机制为：①病毒在肿瘤细胞中自身增殖直接裂解细胞；②通过溶瘤病毒携带的相应药物或分子杀伤肿瘤细胞；③通过裂解的肿瘤细胞释放的肿瘤特异性抗原，激活机体特异性免疫反应，增强全身抗肿瘤效应；④通过激发抗病毒免疫机制，释放多种抗病毒因子和炎性因子，促进该肿瘤细胞或周边肿瘤细胞死亡等^[9.10]。机制如图4所示^[11]。

图4  溶瘤病毒作用机制

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溶瘤病毒治疗的研究现状

     早在上世纪中期，溶瘤病毒开始被尝试用于肿瘤治疗，截至目前全球已有四款溶瘤病毒获批上市，分别为2004年拉脱维亚的rigvir（ECHO-7病毒）、2006年中国的安柯瑞（重组人5型腺病毒）、2015年美国的T-Vec（单纯疱疹病毒）和2021年日本的Delytact (单纯疱疹病毒)。

    根据Clinical trial数据，截至2021.12.16全球共有140项溶瘤病毒临床试验在开展，东亚地区共有21项临床试验开展。表1为CDE官网部分申报临床的OVs信息。凭借临床试验技术的发展，勇于创新，我院已开展3项溶瘤病毒临床试验。

表1  CDE官网部分申报临床的溶瘤病毒试验信息

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溶瘤病毒的联合治疗

    溶瘤病毒治疗在多个抗肿瘤临床试验中显示出不同的治疗效果，但其单一的治疗手段取得的疗效有限，临床上建立了许多将溶瘤病毒与其他治疗手段联合的新颖疗法。

    已有研究表明，OVs 联合化疗、放疗或靶向治疗肿瘤疗效均优于其单一治疗^[12.13]。OVs联合免疫检查点抑制剂抗肿瘤疗法是目前最热门的组合，可诱导大量免疫细胞浸润肿瘤组织，改变其微环境，将“冷肿瘤“加热，增强抗肿瘤疗效^[14]。CAR-T细胞疗法在抗血液肿瘤中取得了巨大的成功，但在实体瘤中的疗效有限，将其与溶瘤病毒联合同样显示出惊人的潜力^[15]。

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总结与展望

    作为一种新兴的肿瘤免疫疗法，溶瘤病毒已被多个国家的监管机构批准使用。溶瘤病毒通过多种机制杀死肿瘤细胞，以溶瘤病毒为基础的联合疗法具有协同增效作用，具有很大的应用前景。

    但生物安全要求高，局部给药风险大，静脉给药靶向性及疗效差，大规模生产难度大及肿瘤微环境中的系统和物理屏障等问题都是影响其临床应用的重要挑战，也是将来基础与临床研究的焦点。相信随着未来生命医学研究的发展，将来会有更多的肿瘤患者从溶瘤病毒类药物治疗中获益。

作者| 喻松霞

编辑| 吴明兰

审核| 胡兴江

刘   健

赵青威

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