甲状腺癌诊疗规范（2021年版）

甲状腺癌诊疗规范（2021年版）一、概述甲状腺癌（Thyroid Cancer）是一种起源于甲状腺滤泡上皮或滤泡旁上皮细胞的恶性肿瘤，也是头颈部最为常见的恶性肿瘤。近年来，全球范围内甲状腺癌的发病率增长迅速，据全国肿瘤登记中心的数据显示，我国城市地区女性甲状腺癌发病率位居女性所有恶性肿瘤的第4位。我国甲状腺癌将以每年20%的速度持续增长。根据肿瘤起源及分化差异，甲状腺癌又分为：甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）、甲状腺滤泡癌（follicular thyroid carcinoma，FTC）、甲状腺髓样癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）以及甲状腺未分化癌（anaplastic thyroid cancer，ATC），其中PTC最为常见，约占全部甲状腺癌的85%90%，而PTC和FTC合称分化型甲状腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）。不同病理类型的甲状腺癌，在其发病机制、生物学行为、组织学形态、临床表现、治疗方法以及预后等方面均有明显不同。一般来说，DTC预后较好。而ATC的恶性程度极高，中位生存时间仅710月，预后很差。MTC的预后居于两者之间。二、诊疗技术和应用（一）高危人群的监测筛查并不推荐对一般人群行甲状腺肿瘤的筛查。但有如下病史，属于罹患甲状腺癌的高危人群，尽早进行筛查：童年期头颈部放射线照射史或放射性尘埃接触史；全身放射治疗史；DTC、MTC或多发性内分泌腺瘤病2型（MEN2型）、家族性多发性息肉病、某些甲状腺癌综合征如多发性错构瘤综合征（multiple hamartoma syndrome）、Carney综合征、沃纳综合征（Werner syndrome）和加德纳综合征（Gardner syndrome）等的既往史或家族史。（二）临床表现1.症状大多数甲状腺结节患者没有临床症状。通常在体检时通过甲状腺触诊和颈部超声检查发现。甲状腺结节多为良性，恶性肿瘤约占5%10%。合并甲状腺功能亢进或减退时可出现相应的临床表现。甲状腺良性结节或恶性肿瘤体积增大均可出现压迫症状，常可压迫气管、食管，使气管、食管移位。恶性肿瘤局部侵犯周围器官结构，还可出现声音嘶哑、吞咽困难、咯血、呼吸困难等症状。颈淋巴结转移可表现为侧颈部肿块。MTC肿瘤细胞分泌降钙素和5-羟色胺等活性物质，可引起腹泻、心悸、面色潮红等症状。2.体征甲状腺癌体征主要为甲状腺肿大或结节，结节形状不规则、与周围组织粘连固定，并逐渐增大，质地硬，边界不清，初起可随吞咽运动上下移动，后期多不能移动。若伴颈部淋巴结转移，可触诊颈部淋巴结肿大。压迫或侵犯交感神经可引起霍纳综合征。3.侵犯和转移（1）局部侵犯：甲状腺癌局部可侵犯喉返神经、气管、食管、环状软骨及喉，甚至可向椎前组织侵犯，向外侧可侵犯至颈鞘内的颈内静脉、迷走神经或颈总动脉。（2）区域淋巴结转移：PTC易早期发生区域淋巴转移，大部分PTC患者在确诊时已存在颈淋巴转移。PTC 淋巴结转移常见原发灶同侧、沿淋巴引流路径逐站转移，其淋巴引流一般首先至气管旁淋巴结，然后引流至颈静脉链淋巴结(IIIV区)和颈后区淋巴结(V区)，或沿气管旁向下至上纵隔。VI区为最常见转移部位，随后依次为颈III、IV、II、V区。PTC发生颈侧区淋巴结转移时以多区转移为主，仅单区转移较少见。I区淋巴转移少见(30mU/L）的Tg测定。为更准确地反映病情，可通过停用L-T4或应用重组人促甲状腺素（recombinant human thyrotropin, rhTSH）的方法，使血清TSH水平升高至30mU/L，之后再行Tg检测，即TSH刺激后的Tg测定。停用L-T4和使用rhTSH后测得的Tg水平具有高度的一致性。复发风险分层为中、高危的DTC患者，必要时可检测TSH刺激后Tg。应注意，Tg应该与TgAb同时检测。如果TgAb升高，则无法通过Tg判断DTC有无复发。如果DTC细胞的分化程度低，不能合成和分泌Tg或产生的Tg有缺陷，也无法用Tg进行随访。对查体可触及的以及超声发现的可疑颈部淋巴结，淋巴结穿刺针洗脱液的Tg水平测定，可提高发现DTC淋巴结转移的敏感度。 MTC患者建议在治疗前同时检测血清Ct和CEA，并在治疗后定期监测血清水平变化，如果超过正常范围并持续增高，特别是当Ct 150pg/mL时，应高度怀疑病情有进展或复发。血清Ct和CEA检测，有助于髓样癌患者的疗效评估和病情监测。（4）用于诊断的相关分子检测：经细针穿刺（FNA）仍不能确定良恶性的甲状腺结节，可对穿刺标本进行分子标记物检测，如BRAF突变、RAS突变、RET/PTC重排等，有助于提高确诊率。检测术前穿刺标本的BRAF突变状况，还有助于甲状腺乳头状癌的诊断和临床预后预测，便于制定个体化的诊治方案。（四）超声检查1.结节的良恶性鉴别超声检查简便无创，用于甲状腺结节检查特异性和敏感性较高，能清晰地显示结节的边界、形态、大小及内部结构等信息，是甲状腺首选的影像学检查，推荐所有临床触诊或机会性筛查等方式发现甲状腺结节的患者均进行高分辨率颈部超声检查。颈部超声检查应确定甲状腺结节的大小、数量、位置、囊实性、形状、边界、钙化、血供及与周围组织的关系，同时评估颈部有无异常淋巴结及其部位、大小、形态、血流和结构特点等。甲状腺结节恶性征象中特异性较高的为：微小钙化、边缘不规则、纵横比1；其他恶性征象包括：实性低回声结节、晕圈缺如、甲状腺外侵犯、伴有颈部淋巴结异常超声征象等。颈部淋巴结异常征象主要包括：淋巴结内部出现微钙化、囊性变、高回声、周边血流，此外还包括淋巴结呈圆形、边界不规则或模糊、内部回声不均、淋巴门消失或皮髓质分界不清等。对甲状腺结节及淋巴结的鉴别能力与超声医师的临床经验相关。甲状腺影像报告和数据系统（TI-RADS）对甲状腺结节恶性程度进行评估，有助于规范甲状腺超声报告，建议在有条件的情况下采用。但目前TI-RADS分类并未统一，可参考表1标准。超声造影技术及超声弹性成像可作为补充手段，但不建议常规应用。表1 超声评估甲状腺结节的TI-RADS分类分类评价超声表现恶性风险0无结节弥漫性病变01阴性正常甲状腺（或术后）02良性囊性或实性为主，形态规则、边界清楚的良性结节03可能良性不典型的良性结节15%85%4a具有1种恶性征象5%10%4b具有2种恶性征象1050%4c具有34种恶性征象50%85%5恶性超过4种恶性征象，尤其是有微钙化和微分叶者85%100%6恶性经病理证实的恶性病变无2.超声引导下细针穿刺活检（US-FNAB）FNAB利用细针对甲状腺结节进行穿刺，获取细胞成分，通过细胞学诊断病灶性质。超声引导可提高取材成功率和诊断准确率，同时有利于穿刺过程中对重要组织结构的保护及判断穿刺后有无血肿，推荐作为进一步确定甲状腺结节良恶性的诊断方法。FNAB可分为细针抽吸活检和无负压细针活检，临床工作中可酌情选择或联合使用。为提高FNAB的准确性，可采取下列方法：在同一结节的多个部位重复穿刺取材；在超声提示可疑征象的部分取材；在囊实性结节的实性部位取材，同时可进行囊液细胞学检查。（1）甲状腺结节US-FNAB的适应症：直径1cm的甲状腺结节，超声评估有恶性征象者，推荐进行US-FNAB；直径1cm的甲状腺结节，不推荐常规行穿刺活检，但若存在以下情况之一，可考虑US-FNAB：超声提示甲状腺结节有恶性征象；超声所见颈部淋巴结异常；童年期有颈部放射线照射史或辐射污染接触史；有甲状腺癌家族史或甲状腺癌综合征病史；18F-FDG显像阳性；血清降钙素水平异常升高。（2）US-FNAB的排除指征：经甲状腺核素显像证实为有自主摄取功能的热结节；超声检查提示为纯囊性的结节。（3）甲状腺结节US-FNAB的禁忌证：具有出血倾向，出、凝血时间显著延长，凝血酶原活动度明显减低；穿刺针途径可能损伤邻近重要器官；长期服用抗凝药；频繁咳嗽、吞咽等难以配合者；拒绝有创检查者；穿刺部位感染，须治疗后方可穿刺；女性月经期为相对禁忌证。3.随访中的超声检查对于未行手术治疗的患者超声随访中应注意原结节体积是否增大或出现前述恶性征象。结节体积增大指结节体积增大50%以上或至少有2条径线增加超过20%（且超过2mm），此时有FNAB的适应证；对于囊实性结节，应根据实性部分的生长情况决定是否进行FNAB。对于甲状腺术后患者随访中应注意扫查术床区是否存在实性占位及颈部淋巴结是否有恶性表现。超声对术床良性病变和复发病灶鉴别困难，对颈部淋巴结的评价同术前。术后可疑颈部淋巴结的穿刺指证：对于最小径大于8mm且超声提示异常的淋巴结可考虑细针穿刺物细胞学检查+洗脱液检测Tg水平（FNA-Tg）；对于小于8 mm的淋巴结在没有增长或威胁到周围重要结构时可随访观察。（五）影像学检查1.电子计算机断层成像（CT）正常甲状腺含碘量高，与周围组织密度明显不同，CT平扫即可清楚显示甲状腺，注射对比剂后，对比度更加良好。CT扫描对评价甲状腺肿瘤的范围、与周围重要结构如气管、食管、颈动脉的关系及有无淋巴结转移有重要价值。由于甲状腺病变可侵入上纵隔或出现纵隔淋巴结肿大，故扫描范围应常规包括上纵隔。CT对中央组淋巴结、上纵隔组淋巴结和咽后组淋巴结观察具有优势，并可对胸骨后甲状腺病变、较大病变及其与周围结构的关系进行观察，可清晰显示各种形态大小的钙化灶，但对于最大径5 mm结节及弥漫性病变合并结节的患者观察欠佳。对于复发甲状腺癌，CT可了解残留甲状腺情况、评估病灶的位置和与周围组织的关系、评估转移淋巴结的大小、位置、评估有无肺转移等。如无碘造影剂使用禁忌证，对于甲状腺病变应常规行增强扫描。薄层图像可以显示较小的病灶和清晰显示病变与周围组织、器官的关系。2.磁共振成像（MRI）组织分辨率高，可以多方位、多参数成像，可评价病变范围及与周围重要结构的关系。通过动态增强扫描、DWI等功能成像可对结节良、恶性进行评估。其不足在于对钙化不敏感，检查时间长，易受呼吸和吞咽动作影响，故甲状腺MRI检查不如超声及CT检查普及。3.正电子发射计算机断层成像（PET-CT）不推荐作为甲状腺癌诊断的常规检查方法，对于下列情况，有条件者可考虑使用：DTC患者随访中出现Tg升高（10ng/ml），且131I诊断性全身显像（Dx-WBS）阴性者查找转移灶；MTC疗前分期以及术后出现降钙素升高时查找转移灶；甲状腺未分化癌疗前分期和术后随访；侵袭性或转移性DTC患者进行131I治疗前评估（表现为PET-CT代谢增高的病灶摄取碘能力差，难以从131I治疗中获益）。4.功能代谢显像功能代谢显像原理是利用甲状腺癌细胞对一些放射性显像药物具有特殊的摄取浓聚机制，将这些显像物引入体内后可被甲状腺癌组织摄取和浓聚，应用显像仪器如SPECT或SPECT-CT、PET-CT进行扫描，获取病灶位置、形态、数量及代谢等信息进行定位、定性、定量分析。在进行131I治疗之前，通常需要明确DTC患者术后残留甲状腺组织的大小和功能情况，一般会进行甲状腺显像。甲状腺显像原理是正常甲状腺组织具有选择性摄取和浓聚碘的能力，锝（Tc）与碘属于同族元素，也能被甲状腺组织摄取和浓聚，只是99mTcO4-进入甲状腺细胞后不会参与甲状腺激素合成。99mTcO4-物理半衰期短，发射140keV的射线，能量适中，甲状腺受辐射剂量小，目前临床上多使用99mTcO4-进行甲状腺显像。（六）声带功能评估1.术前评估甲状腺癌患者术前应常规评估双侧声带活动情况。可行喉镜检查（间接喉镜或纤维喉镜），若出现声带活动减弱甚至固定的征象，应高度怀疑肿瘤压迫或侵犯喉返神经，有助于评估病情和手术风险。此外，对于临床或影像学检查（如颈部CT）怀疑肿瘤紧邻或侵犯气管的患者，应进行术前纤维支气管镜检查，评估肿瘤是否侵透气管全层至气管腔内，以及侵犯范围大小，是否影响麻醉气管插管等，据此来制定相应的手术方案和麻醉方案。2.术后评估术中发现肿瘤侵犯喉返神经，或术中喉返神经监测提示喉返神经功能受影响，术后可通过喉镜评估声带运动恢复情况。因双侧喉返神经受侵犯而行气管造瘘或气管切开的患者，可进行喉镜的评估声带活动情况，决定拔除气管套管或进行气管造瘘修补的时机。（七）甲状腺癌细胞病理诊断规范甲状腺癌的细胞病理诊断规范由甲状腺细针穿刺（fine needle aspiration，FNA）的取材、制片和诊断报告等部分组成。1.FNA的取材甲状腺FNA的取材方法有触诊引导的FNA和超声引导的FNA两种。触诊引导的FNA仅适用于可触及的实性结节；对于不可触及的结节，囊实性结节或先前有过不满意的FNA的结节均应行超声引导下FNA。甲状腺FNA常用穿刺针的外径为22G27G，对于纤维化明显的病灶可选择较粗的穿刺针，而对于血供丰富者可选较细的穿刺针。FNA操作时可以给少量负压或无负压运针，运针应多角度、快速进行。每个结节的进针次数13次，视针吸物的量而定。对于囊实性结节应有针对性的取实性区。2.FNA的制片细胞标本的制片技术包括常规涂片、液基制片和细胞块切片。常规涂片是最常用的制片方法，将FNA获取的细胞直接涂在玻片上，潮干，酒精固定。如果穿出物为囊性液体，液基制片的方法会使囊液中的细胞富集，从而获得一张较常规涂片细胞量更为丰富的涂片。对于临床怀疑是甲状腺少见类型的肿瘤，如髓样癌、未分化癌、转移性癌等最好加做细胞块，以便于行免疫细胞化学检测。常规涂片与液基制片联合应用可提高诊断的准确性，有条件的单位还可开展细胞标本的现场评估，以提高取材的满意率。3.细胞病理学诊断报告细胞病理学诊断报告采用TBSRTC（The Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology）报告系统，在此报告系统中，细胞学诊断分为六级：I级，不能诊断/不满意；级，良性；级，意义不明的非典型细胞/意义不明的滤泡性病变；级，滤泡性肿瘤/可疑滤泡性肿瘤；级，可疑恶性；级，恶性（表2）。不同细胞学诊断分级的患者其恶性风险不同，临床处理措施也不同（表3）。表2甲状腺TBSRTC报告系统 不能诊断/不满意囊液标本上皮细胞量少其他（如血多遮挡细胞、细胞过度干燥等） 良性符合良性滤泡结节（包括腺瘤样结节和胶质结节等）符合桥本甲状腺炎符合亚急性甲状腺炎 意义不明的非典型细胞/意义不明的滤泡性病变 滤泡性肿瘤/可疑滤泡性肿瘤如果是嗜酸细胞肿瘤，则请注明 可疑恶性可疑甲状腺乳头状癌可疑甲状腺髓样癌可疑转移性癌可疑淋巴瘤 恶性甲状腺乳头状癌甲状腺低分化癌甲状腺髓样癌甲状腺未分化癌鳞状细胞癌混合成分的癌（注明具体成分）转移性恶性肿瘤非霍奇金淋巴瘤其他表3甲状腺TBSRTC各诊断分级的恶性风险及临床处理诊断分级恶性风险临床管理不能诊断/不满意5%10%重复FNA（超声引导下）良性03%随诊意义不明的非典型细胞/意义不明的滤泡性病变10%30%重复FNA/分子检测/手术滤泡性肿瘤/可疑滤泡性肿瘤25%40%分子检测/手术可疑恶性50%75%手术恶性97%99%手术（八）甲状腺癌组织病理诊断规范1. 病理诊断规范化的重要意义不同的甲状腺肿瘤病理类型，其生物学行为也会区别较大，从良性的甲状腺腺瘤、交界性甲状腺滤泡性肿瘤到甲状腺癌，对患者的预后、治疗都会有很重要的影响，甲状腺癌的淋巴结转移情况同样对患者治疗策略具有重要意义。为了更好地协助临床医师制订精准诊疗方案，让不同级别的医院、不同的病理医生能够站在相同的平台进行患者诊治的交流，规范的甲状腺组织病理诊断十分重要。2.术前穿刺病理诊断术前超声定位粗针穿刺，可以收集肿瘤组织送检组织病理学诊断，在标本充足，形态典型的情况下可以明确诊断。由于FNA在甲状腺癌诊断中具有明显优势，组织学穿刺一般不作为常规检查，在部分可疑少见类型的病例可作为补充应用。3.术中冰冻病理诊断目的是对术前未做穿刺病理诊断或病理诊断不明确的甲状腺结节定性，对淋巴结有无转移进行明确，以决定甲状腺切除的术式或淋巴结清扫的范围。送检冰冻病理注意事项如下。甲状腺：（1）标本离体后不加任何固定液尽快送往病理科。（2）如果肿瘤结节5mm，在肿瘤处做标记（如切开或系缝线）。（3）甲状腺交界性肿瘤、甲状腺滤泡癌的诊断需术后对标本进行整体观察，充分取材后确诊。（4）冰冻石蜡不符情况需在术前或冰冻前作为知情同意告知患者及家属，并签字。淋巴结：（1）单独送检，以增加送检分区的目的性和病理诊断的准确性，避免漏诊。（2）离体后尽快送检，保持标本新鲜，放至透明塑料小袋或标本盒中，做好密封，送至病理科。（3）过小标本不能在体外放置过久，避免干硬，造成无法冰冻制片或显微镜下无法准确观察。（4）如果病理显微镜下发现淋巴结内有砂粒体，应该进行连续切片，寻找有无转移的证据。（5）淋巴结术中冰冻阴性，而术后石蜡深切出现转移癌的情况并不少见，需在术前或冰冻前作为知情同意告知患者及家属，并签字。4.术后石蜡病理诊断取材注意事项（1）垂直于长轴行23mm平行切开。（2）仔细检查，注意微小癌或结节。（3）对多发病灶，如怀疑恶性，每个病灶均应取材。（4）怀疑为包膜内或微小侵袭性滤泡癌病例，肿瘤结节被膜全部取材。（5）注意肿物与被膜的关系。（6）注意检查甲状腺周围组织（带状肌、淋巴结或甲状旁腺）。诊断规范：即病理报告中应包含的内容。（1）病理类型、亚型、病灶数目。（2）纤维化及钙化情况。（3）有无脉管及神经侵犯（近被膜处小神经侵犯还是喉返神经分支）。（4）甲状腺被膜受累情况。（5）带状肌侵犯情况。（6）周围甲状腺有无慢性淋巴细胞性甲状腺炎、结节性甲状腺肿、腺瘤样改变等。（7）淋巴结转移情况+淋巴结被膜外受侵情况。（8）pTNM分期（AJCC第8版）。（9）必要的免疫组化。（九）鉴别诊断1.甲状腺腺瘤：本病多见于2030岁年轻人，多为单结节，边界清，表面光滑，生长缓慢，突然增大常为囊内出血，无颈淋巴结转移和远处转移。2.结节性甲状腺肿：多见于中年以上妇女，病程可长达数十年。常见两侧腺叶多发结节，大小不一，可有囊性变。肿物巨大可出现压迫气管，使气管移位，患者可出现呼吸困难；肿物压迫食管，可出现吞咽困难。发生癌变几率较低，但可见于老年、肿物较大、病程较长的患者。3.亚急性甲状腺炎：常认为是由病毒感染引起，病期数周或数月，发病前常有呼吸道感染的病史，可伴有轻度发热，局部有疼痛，以吞咽时明显，可放射到耳部，甲状腺弥漫性增大，也可出现不对称的结节样肿物，肿物有压痛。本病为自限性疾病，约经数周的病程可自愈。少数患者需手术以排除甲状腺癌。4.慢性淋巴细胞性甲状腺炎（桥本甲状腺炎）：为慢性进行性双侧甲状腺肿大，有时与甲状腺癌难以区别，一般无自觉症状，自身抗体滴度升高。本病多保守治疗，对肾上腺皮质激素较敏感，有时需要手术治疗，或小剂量X线放疗。5.纤维性甲状腺炎：甲状腺普遍增大，质硬如木，但常保持甲状腺原来的外形。常与周围组织固定并产生压迫症状，常与癌难以鉴别。出现气管压迫症状时可手术探查，并切除峡部。三、甲状腺癌的诊断：分类和分期（一）甲状腺癌的组织学分类根据世界卫生组织（World Health Organization，WHO）的定义，甲状腺肿瘤的组织学分类主要分为：原发性上皮肿瘤、原发性非上皮肿瘤与继发性肿瘤。甲状腺肿瘤的分类I原发性上皮肿瘤A滤泡上皮肿瘤良性：滤泡性腺瘤。恶性：甲状腺癌。分化型甲状腺癌：乳头状癌（PTC）、滤泡状癌（FTC）、分化差的癌（PDTC）；未分化癌（ATC）。BC细胞肿瘤（MTC）C滤泡上皮与C细胞混合性肿瘤原发性非上皮肿瘤A恶性淋巴瘤B肉瘤C其他继发性肿瘤约95%的甲状腺肿瘤来源于甲状腺滤泡细胞，其余的多来源于C细胞（甲状腺滤泡旁细胞）。滤泡上皮与C细胞混合性肿瘤十分罕见，同时含有滤泡上皮来源与C细胞来源的肿瘤细胞，其在组织来源上是否作为一种独立的甲状腺肿瘤尚有争议。甲状腺恶性淋巴瘤是最常见的甲状腺非上皮来源肿瘤，可独立发生于甲状腺，亦可为全身淋巴系统肿瘤的一部分。甲状腺肉瘤、继发性甲状腺恶性肿瘤等在临床中较少见。1.PTC及其亚型最常见的PTC亚型是经典型和滤泡亚型。经典型约占PTC 的50%，主要形态特征是乳头结构和核型改变，核分裂像罕见，砂砾样钙化较为常见，主要位于淋巴管或间质。文献报道20%40%的病例会出现鳞状化生。常见淋巴管侵犯；血管侵犯不常见，但也可出现。免疫表型：TG、TTF1、PAX8及广谱CK阳性；CK20、CT及神经内分泌标记通常阴性。滤泡亚型约占PTC的40%，主要以滤泡性生长方式为主，具有经典型PTC的核型。其他亚型包括弥漫硬化性、高细胞亚型和柱状细胞亚型等，一般认为预后较经典型和滤泡亚型差。（1）弥漫硬化型：多见于年轻女性患者，双侧或单侧甲状腺腺叶弥漫性增大受累，具有自身免疫性甲状腺炎的血清学特点。形态学特点见显著硬化，大量砂砾体，慢性淋巴细胞性甲状腺炎背景，肿瘤细胞巢常呈实性，伴广泛鳞状化生，容易侵犯甲状腺内淋巴管及甲状腺外组织。分子检测RET重排常见，而BARF突变罕见。约10%15%的病例发生远处转移，常见转移至肺。（2）高细胞亚型：主要组成细胞的高度是宽度的23倍，有丰富的嗜酸性胞质，具有经典型的核型特点。高细胞区域至少占30%。常见于年龄较大患者，侵袭性比经典型强，更容易发生甲状腺外侵犯及远处转移。大多数病例有BRAF突变（60%95%）。（3）柱状细胞亚型：这种罕见亚型由假复层柱状细胞构成，缺乏经典型乳头状癌的核型。肿瘤细胞偶可显示核下空泡及透明胞质，类似于子宫内膜癌或肠型腺癌。免疫组化染色CDX2通常阳性。TTF1不同程度阳性。（4）筛状-桑葚样亚型：这种亚型被认为是甲状腺癌的一种独特亚型，可出现在散发性病例，也可以出现在家族性腺瘤性息肉病，几乎总是发生在女性。散发性病例通常为单灶，而家族性常为多灶。肿瘤通常是包膜内病变，具有筛状、滤泡、乳头、梁状、实性及桑葚样结构等混合的生长方式。包膜/血管侵犯常见。乳头通常被覆柱状形态的细胞，缺乏腔内胶质。核并非特别透明。免疫染色TTF1常斑驳阳性。TG局灶或弱阳性。-Catenin显示特征性核阳性。2.FTC及其亚型FTC是甲状腺滤泡细胞来源的恶性肿瘤，缺乏乳头状癌核型特征，有包膜或浸润性生长方式。发病率6%10%。包含亚型：滤泡癌，微小浸润型（仅包膜侵犯）；滤泡癌，包膜内血管浸润型；滤泡癌，广泛浸润型。FTC淋巴结转移较PTC少见而易发生远处转移。Hrthle细胞肿瘤是一类嗜酸细胞组成的肿瘤，通常有包膜，也是滤泡细胞来源，可归入FTC或独立成为一种类型，较为少见。分为：Hrthle细胞腺瘤（嗜酸细胞腺瘤）和Hrthle细胞癌（嗜酸细胞癌）。具有乳头状核特征的非浸润性滤泡性肿瘤（Non-invasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclear features，NIFTP）是一类界清或有包膜的、滤泡型生长方式的非浸润性肿瘤，肿瘤细胞具有乳头状癌核特征。3. MTC及其亚型MTC是甲状腺C细胞（滤泡旁细胞）来源的恶性肿瘤。发病率2%3%，分为散发性和家族性，散发性约占全部髓样癌的70%，好发于5060岁，家族性发病年龄轻，约占30%，是常染色体显性遗传疾病。多发性神经内分泌肿瘤（multiple endocrine neoplasia，MEN）2型，包括2A、2B和家族性髓样癌，目前家族性髓样癌被认为是MEN2A的疾病谱。血清降钙素的水平与肿瘤负荷相关，但也有4cm，局限于甲状腺内或大体侵犯甲状腺外带状肌pT3a：肿瘤4cm，局限于甲状腺内pT3b：大体侵犯甲状腺外带状肌，无论肿瘤大小带状肌包括：胸骨舌骨肌、胸骨甲状肌、甲状舌骨肌、肩胛舌骨肌pT4：大体侵犯甲状腺外带状肌外pT4a：侵犯喉、气管、食管、喉反神经及皮下软组织pT4b：侵犯椎前筋膜，或包裹颈动脉、纵隔血管甲状腺髓样癌pTX：原发肿瘤不能评估pT0：无肿瘤证据pT1：肿瘤局限在甲状腺内，最大径2cmT1a 肿瘤最大径1cmT1b肿瘤最大径1cm，2cmpT2：肿瘤24cmpT3：肿瘤4cm，局限于甲状腺内或大体侵犯甲状腺外带状肌pT3a：肿瘤4cm，局限于甲状腺内pT3b：大体侵犯甲状腺外带状肌，无论肿瘤大小带状肌包括：胸骨舌骨肌、胸骨甲状肌、甲状舌骨肌、肩胛舌骨肌pT4：进展期病变pT4a：中度进展，任何大小的肿瘤，侵犯甲状腺外颈部周围器官和软组织，如喉、气管、食管、喉反神经及皮下软组织pT4b：重度进展，任何大小的肿瘤，侵犯椎前筋膜，或包裹颈动脉、纵隔血管区域淋巴结：适用于所有甲状腺癌pN0：无淋巴结转移证据pN1：区域淋巴结转移pN1a：转移至、区（包括气管旁、气管前、喉前/Delphian或上纵隔）淋巴结，可以为单侧或双侧。pN1b：单侧、双侧或对侧颈淋巴结转移（包括、或区）淋巴结或咽后淋巴结转移。乳头状或滤泡状癌（分化型）年龄55岁TNM期任何任何0期任何任何1年龄55岁期10/x020/x0期12103a3b任何0期4a任何0A期4b任何0B期任何任何1髓样癌（所有年龄组）期100期2300期131a0A4a任何0131b0B期4b任何0C期任何任何1未分化癌（所有年龄组）A期13a0/x0B期13a103b4任何0C期任何任何12.甲状腺癌的预后相关因素肿瘤的一些特点将影响肿瘤预后。比较重要的因素包括组织类型、原发肿瘤大小、腺体外侵犯、血管浸润、BRAF突变、远处转移等。（1）组织类型PTC患者的生存率总体较好，但肿瘤死亡率在特定的亚类型之间有较大差别。经典型和滤泡亚型，预后比较好。预后不佳与下列因素有关：高细胞亚型，10年死亡率达25%；柱状细胞亚型，增长迅速，死亡率高；弥漫硬化性亚型，整个甲状腺浸润。FTC的典型特征是有包膜的孤立肿瘤，比PTC更有侵袭性。FTC通常有微滤泡结构，由于滤泡细胞浸润至包膜或血管而诊断为癌，浸润至血管者预后比浸润包膜者更差。高侵袭性FTC不多见，术中常可见其侵袭周围组织及血管。约80%的高侵袭性FTC会发生远处转移，可导致约20%的患者在确诊后几年内死亡。预后不佳与诊断时患者年龄大、肿瘤分期高、肿瘤体积大密切相关。PTC与FTC预后相似，如果肿瘤局限于甲状腺内、直径小于1cm、或微转移，两者都有较好的预后。如果出现远处转移、高侵袭，则预后差。（2）原发肿瘤大小乳头状癌1cm，称为微小癌（PTMC），通常为体检发现，致死率几乎为0，复发风险也很低。但PTMC并不都是复发风险低的肿瘤。例如，约20%的多灶性微小癌出现颈淋巴结转移，也有远处转移的风险。肿瘤原发灶大小与预后、死亡率相关。有研究表明原发肿瘤最大径1.5cm的DTC出现远处转移可能性较小，而较大肿瘤（1.5cm）30年内复发率约33%。最大径1.5cm的DTC30年死亡率为0.4%，而较大肿瘤（1.5cm）为7%。（3）局部侵犯约10%的DTC侵犯周围器官/结构，局部复发率约为无侵袭性的肿瘤的2倍。侵袭性癌患者死亡率也升高，约1/3的患者死亡。（4）淋巴结转移区域淋巴转移对预后的作用有争议。有证据支持区域淋巴结转移不影响复发和生存率。也有证据支持淋巴结转移是局部复发和癌相关死亡率的高危因素之一。淋巴转移与远处转移有一定相关性，尤其是那些双侧颈淋巴结转移，或淋巴结包膜外侵犯，或纵隔淋巴结转移。（5）远处转移对于DTC，远处转移是导致死亡的主要原因。约10%的PTC、25%的FTC会出现远处转移。远处转移在嗜酸细胞腺癌和年龄40岁的患者中发现率更高（35%）。远处转移最常见的位置是肺，其次还有骨、肝、脑等。远处转移使预后变差。3.DTC的复发风险分层DTC总体预后较好，死亡率比较低。但疾病复发率根据临床病理特点不同而有较大差异。根据术中病理特征如病灶残留、肿瘤大小与数目、病理亚型、包膜血管侵犯、淋巴结转移与外侵、术后TSH刺激后Tg水平（sTg）、分子病理特征等因素将患者复发风险分为低、中、高危3层（表4）。对于高危组DTC强烈建议术后行辅助治疗；中危组可考虑行辅助治疗；低危组一般不行碘131清甲治疗，但应考虑内分泌治疗。表4 DTC复发风险分层临床病理特征低危（低复发风险）甲状腺乳头状癌（符合以下所有）无区域淋巴结或远处转移大体肿瘤无残留 肿瘤无外侵非恶性程度高的组织学亚型 首次术后全身核素扫描未见甲状腺床外的摄碘灶 无血管侵犯cN0或少于5个微小淋巴结转移（直径0.2cm）滤泡亚型PTC，位于甲状腺内，未突破包膜；甲状腺乳头状微小癌，位于甲状腺内，单灶或多灶，可有BRAFV600E突变FTC，位于甲状腺内，分化好，有包膜侵犯且无血管侵犯，或仅有微小血管侵犯中危（中复发风险）符合以下任意一条：甲状腺周围组织的微小侵犯术后首次核素显像有颈部病灶摄碘恶性程度高的亚型（高细胞、柱状细胞、弥漫硬化等）伴有血管侵犯cN1或个以上淋巴结转移的pN1，转移灶直径小于3cm 多灶性甲状腺乳头状微小癌伴或不伴BRAFV600E突变高危（高复发风险）符合以下任意一条：明显侵犯甲状腺周围软组织肿瘤残留远处转移术后高血清Tg提示远处转移pN1且转移淋巴结转移灶直径3cm 滤泡性甲状腺癌广泛侵犯血管（4处血管侵犯）四、甲状腺癌的外科治疗和常见并发症（一）甲状腺癌的外科治疗1.治疗原则DTC的治疗以外科治疗为主，辅以术后内分泌治疗、放射性核素治疗，某些情况下需辅以放射治疗、靶向治疗。MTC以外科治疗为主，某些情况下需辅以放射治疗、靶向治疗。未分化癌仅少数患者有手术机会，部分患者行放疗、化疗可能有一定效果，但总体来说预后很差、生存时间短。同时需要注意，肿瘤治疗的个体化很重要，每一个患者病情、诉求不同，临床诊治有一定灵活性。2.分化型甲状腺癌的外科治疗（1）原发灶的处理肿瘤T分级为T1、T2的病变，多局限于单侧腺叶，建议行患侧腺叶及峡部切除。对于部分有高危因素的患者，也可行全甲状腺切除。这些高危因素包括：多灶癌、淋巴结转移、远处转移、家族史、幼年电离辐射接触史等。一些考虑术后有必要行核素治疗的病例，也可行全甲状腺切除。对于位于峡部的肿瘤，肿瘤较小者可行扩大峡部切除，肿瘤较大或伴有淋巴结转移者可考虑全甲状腺切除。T3病变肿瘤较大或已侵犯甲状腺被膜外肌肉，建议行全甲状腺切除。但对于一些较靠近甲状腺被膜的病灶，其本身可能不大，但是已经侵犯被膜外肌肉，可以行患侧腺叶及峡部切除，同时切除受侵犯的肌肉。具体手术方案需权衡手术获益和风险。T4病变已经侵犯周围结构器官，一般建议全甲状腺切除。T4a病变在切除甲状腺的同时需要切除受累的部分结构器官，如部分喉（甚至全喉）、部分气管、下咽和部分食管等，并需要准备一定的修复方案。T4b病变一般认为属于不可手术切除，但需根据具体情况判断有无手术机会，可能需要血管外科、骨科、神经外科等多学科协作。但总体而言，T4b病变很难完全切净，预后不佳，手术风险较大，术后并发症较多。是否手术治疗需要仔细评估病情，重点考虑患者能否从手术中获益。有时，姑息性的减状治疗是必须的，例如气管切开缓解呼吸困难等。（2）区域淋巴结的处理中央区淋巴结（区）：cN1a应清扫患侧中央区。如果为单侧病变，中央区清扫范围建议包括患侧气管食管沟及气管前。喉前区也是中央区清扫的一部分，但喉前淋巴结转移的病例不多见，可个体化处理。对于cN0的患者，如有高危因素（如T3T4病变、多灶癌、家族史、幼年电离辐射接触史等），可考虑行中央区清扫。对于cN0的低危患者（不伴有高危因素），可个体化处理。中央区清扫的范围，下界为无名动脉上缘水平，上界为舌骨水平，外侧界为颈总动脉内侧缘，包括气管前。右侧需特别注意喉返神经所在水平深面的淋巴脂肪组织。中央区清扫需要注意保护喉返神经，同时尽可能保护甲状旁腺及其血供，如无法原位保留甲状旁腺则应行甲状旁腺自体移植。侧颈部淋巴结处理（区）：DTC侧颈部淋巴结转移最多见于患侧、区，其次为区、区、区较少见。侧颈淋巴结清扫建议行治疗性清扫，即术前评估或术中冰冻证实为N1b时行侧颈清扫。建议侧颈清扫的范围包括、B区，最小范围是A、区。区不需要常规清扫。颈部分区示意图和各区的具体划分见图1和表5。咽旁淋巴结、上纵隔淋巴结等特殊部位淋巴结在影像学考虑有转移时建议同期手术切除。3.MTC的外科治疗对于MTC，建议行全甲状腺切除。如为腺叶切除后确诊的MTC，建议补充甲状腺全切除。个别情况下，偶然发现的散发性微小病灶MTC腺叶切除后，也可考虑密切观察。MTC较易出现颈部淋巴结转移，大部分患者就诊时已伴有淋巴结转移，切除原发灶同时还需行颈部淋巴结清扫术（中央区或颈侧区），清扫范围除临床评估外，还需参考血清降钙素水平。MTC的手术治疗宜比DTC手术略激进一些，追求彻底切除。部分MTC属于遗传性髓样癌，可通过检测体细胞RET基因突变诊断。这部分患者宜行全甲状腺切除及颈淋巴结清扫。若为多发内分泌肿瘤2型（MEN2）患者，应注意评估全身情况。如合并嗜铬细胞瘤等，需要先处理后再考了甲状腺手术。4.未分化癌外科治疗少数未分化癌患者就诊时肿瘤较小，可能有手术机会。多数未分化癌患者就诊时颈部肿物已较大，且病情进展迅速，无手术机会。肿瘤压迫气管引起呼吸困难时，尽可能减瘤后，行气管切开术。5.围手术期治疗甲状腺癌术后除常规补液之外，为减轻神经水肿，可给予地塞米松、神经营养类药物辅助治疗。全甲状腺切除的患者术后注意复查甲状旁腺素、血钙，有低钙症状者注意补充钙剂，能进食后及时给予口服维生素D及钙制剂。一侧喉返神经损伤的患者在急性期常有进食进水呛咳，对于一些高龄患者有必要时可予鼻饲，以减少吸入性肺炎的发生。必要时在床旁置气管切开器械包备用。双侧喉返神经损伤的患者一般术中即行气管切开，带气管套管，术后注意气管切开口的护理。颈部淋巴结清扫的患者，术后恢复期注意颈肩部的功能锻炼。术后应根据病理分期及危险分层制订辅助治疗方案，并告知患者。（二）常见的术后并发症手术并发症是外科治疗疾病过程中发生的与手术相关的其他病症，这些病症有一定的发生概率，并不是可以完全避免的。1.出血甲状腺癌术后出血的发生率1%2%，多见于术后24小时以内。主要表现为引流量增多，呈血性，颈部肿胀，患者自觉呼吸困难。如果引流量100ml/h，考虑存在活动性出血，应及时行清创止血术。患者出现呼吸窘迫时应首先控制气道，急诊情况下可床旁打开切口，首先缓解血肿对气管的压迫。甲状腺癌术后出血的危险因素包括合并高血压、患者服用抗凝药物或阿司匹林等。2.喉返神经损伤、喉上神经损伤甲状腺手术喉返神经损伤的发生概率文献报道为0.3%15.4%。喉返神经损伤的常见原因有肿瘤粘连或侵犯神经、手术操作的原因等。如果肿瘤侵犯喉返神经，可根据情况行肿瘤削除或一并切除神经。如果切除神经，建议有条件时行一期神经移植或修复。一侧喉返神经损伤，术后同侧声带麻痹，出现声音嘶哑、饮水呛咳。手术操作本身可能损伤喉返神经，这种情况并不能完全避免。双侧喉返神经损伤，术后可出现呼吸困难，危及生命，手术同期应行气管切开术，保证气道通畅。喉上神经损伤，患者术后声音变低沉。术中处理甲状腺上动静脉时应注意紧贴甲状腺腺体精细解剖，可减少喉上神经损伤的概率。术中神经监测（intraoperative neuromonitoring，IONM）技术可帮助术中定位喉返神经，可在下标本后检测喉返神经的功能，如有神经损伤还可帮助定位损伤的节段。对二次手术、巨大甲状腺肿物等情况、术前已有一侧神经麻痹等情况，建议有条件时使用IONM。沿被膜精细解剖、术中显露喉返神经、合理应用能量器械、规范使用IONM可以减少神经损伤的概率。3.甲状旁腺功能减退术后永久性的发生率约2%15%，多见于全甲状腺切除后。主要表现为术后低钙血症，患者出现手足发麻感、口周发麻感或手足搐搦，给予静脉滴注钙剂可缓解。对于暂时性甲状旁腺功能减退，可给予钙剂缓解症状，必要时加用骨化三醇。为减轻患者术后症状，可考虑预防性给药。永久性甲状旁腺功能减退者，需要终身补充钙剂及维生素D类药物。术中注意沿被膜的精细解剖，原位保留甲状旁腺时注意保护其血供，无法原位保留的甲状旁腺建议自体移植。一些染色技术可辅助术中辨别甲状旁腺，如纳米碳负显影等。4.感染甲状腺手术多为类切口，少部分涉及喉、气管、食管的为类切口。甲状腺术后切口感染的发生率约1%2%。切口感染的危险因素包括癌症、糖尿病、免疫功能低下等。切口感染的表现包括发热、引流液浑浊、切口红肿渗液、皮温升高、局部疼痛伴压痛等。怀疑切口感染，应及时给予抗菌药物治疗，有脓肿积液的，应开放切口换药。浅表切口感染较易发现，深部切口感染常不易早期发现，可结合超声判断切口深部的积液。极少数患者可因感染引起颈部大血管破裂出血，危及生命。5.淋巴漏常见于颈部淋巴结清扫后，表现为引流量持续较多，每日可达5001000ml，甚至更多，多呈乳白色不透明液，也称为乳糜漏。长时间淋巴漏可致容量下降、电解质紊乱、低蛋白血症等。出现淋巴漏后，应保持引流通畅。首先可采取保守治疗，一般需禁食，给予肠外营养，数日后引流液可由乳白色逐渐变为淡黄色清亮液体，引流量也会逐渐减少。如果保守治疗12周无明显效果或每日乳糜液500ml，则应考虑手术探查和结扎。手术可选择颈部胸导管结扎、颈部转移组织瓣封堵漏口，或者选择胸腔镜下结扎胸导管。6.局部积液（血清肿）甲状腺术后局部积液的发生率约1%6%。手术范围越大其发生概率越高，主要与术后残留死腔相关。术区留置引流管有助于减少局部积液形成。治疗包括密切观察、多次针吸积液以及负压引流。7.其他少见并发症甲状腺手术还可引起一些其他的并发症，但是发生率低，如气胸（颈根部手术致胸膜破裂引起）、霍纳综合征（颈部交感神经链损伤）、舌下神经损伤引起伸舌偏斜、面神经下颌缘支损伤引起口角歪斜等。图1颈部淋巴结分区表5颈部淋巴结分区解剖分界分区解剖分界上界下界前界（内侧界）后界（外侧界）IA下颌骨联合舌骨对侧二腹肌前腹同侧二腹肌前腹IB下颌骨二腹肌后腹二腹肌前腹茎突舌骨肌IIA颅底舌骨水下缘平茎突舌骨肌副神经平面IIB副神经平面胸锁乳突肌后缘III舌骨下缘水平环状软骨下缘水平胸骨舌骨肌外缘胸锁乳突肌后缘IV环状软骨下缘水平锁骨VA胸锁乳突肌与斜方肌交汇顶点环状软骨下缘水平胸锁乳突肌后缘斜方肌前缘VB环状软骨下缘水平锁骨VI舌骨胸骨柄上缘对侧颈总动脉同侧颈总动脉VII胸骨柄上缘无名动脉上缘颈总动脉（左）无名动脉五、分化型甲状腺癌的 131I 治疗（一）DTC术后复发危险分层复发风险分层以术中病理特征如病灶残留程度、肿瘤大小、病理亚型、包膜侵犯、血管侵犯程度、淋巴结转移特征、分子病理特征及术后刺激性Tg（sTg）水平和131I治疗后全身显像（Rx-WBS）等权重因素将患者的复发风险分为低、中、高危3层。利用这一分层系统指导是否对DTC患者进行131I治疗。具体参见上文表4。（二）131I治疗指征1.对高复发风险患者强烈推荐131I治疗。2.对中危患者可考虑131