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CK注：多内分泌腺或合并其他部位免疫损伤需要注意，在怀疑到APS或相关多系统损伤时，需要提示随访功能变化包括尚未损伤的腺体功能； NEJM l 笔记版 l 2018 自身免疫性多内分泌综合征 APS 2018-2020 陈康 编译 自从艾迪森（Addison）最初描述两种自身免疫性疾病(白癜风和艾迪森疾病的色素沉着过度)共存患者的原发性肾上腺功能不全以来，免疫内分泌疾病综合征有助于内分泌学和免疫学的理解(图S0)。对多内分泌综合征发病机制的理解在不断扩展。特别是，潜在的疾病易感性、潜在的环境因素和免疫系统靶向的器官特异性自身抗原的共有基因位点正在被确定。最近的进展包括研发更可靠的T细胞，以及其他免疫测定方法，进一步完善疾病的预测模型，以及中揭示疾病易感性的遗传因素。 图S0 Addison对原发性肾上腺皮质功能不全（Addison病） 的最初描述的插图 From Addison T. On the Constitutional and Local Effects of Disease of the Supra-renal Capsules. London, UK: Samuel Highley; 1855. 大多数自身免疫性内分泌疾病(如1型糖尿病、自身免疫性甲状腺疾病)是孤立发生的。而自身免疫性多内分泌综合征包括一组不同的临床病症，其特征在于由于免疫耐受的丧失而导致多个内分泌腺的功能损害。这些综合征还经常包括脱发、白癜风、乳糜泻和自身免疫性胃炎等影响非内分泌器官的维生素B12缺乏症。施密特首次描述了单个患者的多个腺体衰竭，他在1926年报告了甲状腺功能减退和肾上腺功能不全合并甲状腺和肾上腺淋巴细胞浸润的情况。目前两种不同的自身免疫多内分泌综合征具有特征性的表现分组，很容易识别；并且已经认识到，这些综合征可以广泛地归类到这2种形式，一种是罕见的单基因形式，即1型自身免疫性多内分泌综合征(APS-1)，属常染色体隐性遗传疾病，由自身免疫调节子(autoimmuneRegulator，AIRE)基因缺陷引起；另一种是更常见的多基因类型，2型自身免疫性多内分泌综合征(APS-2)，定义并不清晰，包括许多重叠的疾病群。APS-2的一个统一特征是与位于第6号染色体短臂(6p21.3条带)上的人类白细胞抗原（HLA）区域的多态性基因有很强的关联。除了HLA之外，许多其他的基因位点也可能导致APS-O\II的易感性。为简化目的，本文APS-II会包括一些临床医生划分的以下亚型：
自身免疫多内分泌综合征是潜伏的，其特征是循环自身抗体和受影响组织或器官的淋巴细胞浸润，最终导致器官衰竭。这些综合征可能发生在从婴儿早期到老年的患者身上，并且给定综合征的新成分可能会在一生中出现。在受影响的患者及其家庭中，自身免疫的频率和模式有显著的变化，并且各种器官特异性自身免疫疾病的发展风险最有可能是由于遗传易感性和环境因素的结合。 单基因自身免疫多内分泌综合征提供了一个机会来了解对维持免疫耐受至关重要的特定因素。例如，一种被称为免疫失调性多内分泌疾病性肠病性X-连锁综合征(immunodysregulation polyendocrinopathy enteropathyX-linked syndrome，IPEX)的罕见疾病是由叉头盒P3基因（forkhead boxP3 ，FOXP3）突变引起。FOXP3在调节性CD4+ T细胞的发育和功能中起着核心作用，调节性CD4+T细胞的功能是维持对自身的（免疫）耐受性。人们越来越认识到，这些T细胞在许多自身免疫性疾病发病机制中起关键作用，针对这些细胞的治疗很可能会得到研发和测试。透彻理解这些罕见且通常在遗传背景相对简单的疾病，为以多基因遗传为特征并影响更大患者群体的综合征的发生发展机制提供见解。与此同时，在表征患者自身免疫方面也取得了重大进展，例如与不同疾病及其表现相关的新自身抗体靶标的鉴定。本文回顾了这些重要进展，并讨论了对受影响患者进行适当诊断和纵向随访的方法。 各部分内容快速链接： 第一部分 APS-1 APS-1，也称为自身免疫性多内分泌疾病-念珠菌病-外胚层营养不良(autoimmune polyendocrinopathy– candidiasis– ectodermal dystrophy, APECED，OMIM编号，240300)是一种罕见的常染色体隐性疾病，由自身免疫调节基因(autoimmune regulator gene, AIRE)突变引起。估计患病率在大多数国家约为1:100,000，在芬兰(1:25,000)和撒丁岛(1:14,000)等一些国家和居住在以色列的波斯犹太人(1:9000)中患病率较高。 临床特征 APS-1的特征是儿童时期出现下述三种主要组分中的至少两种:
其他典型组分包括：
这些发现应促使临床医生考虑APS-1的诊断，尤其是在年轻人中。在极少数情况下：
图1 各类自身免疫性多内分泌综合征 器官特异性表现 原作草图版，就是不一样 几个病例系列表明，症状发作时的表型和年龄差异很大，甚至在同一家族中也是如此，这意味着其他基因（如主要组织相容性复合基因）或环境暴露可影响表型和自然病程。例如，挪威最近的一项调查报告说，仅有40%的患者会受到APS-1所有三个主要组分的影响。在一些受影响的人中，可有一个单一的次要组分在儿童时期产生，而第一个主要（组分）表现会出现在成人时期。这种表现和症状学上的巨大差异使得APS-1的诊断具有挑战性。 在大多数APS-1患者中，疾病表现比APS-2患者发生更早，通常更严重。典型地，在APS-1中，平均会出现4-5种症状，总体症状的跨度可以为1种直至多达20种。由于慢性粘膜皮肤念珠菌病的原因，随着时间推移，患者也容易患口腔粘膜和食管鳞状细胞癌。与普通人群相比，APS-1患者可因癌症、肾上腺危象和低钙危象，以及异常自身免疫反应诱发的某些疾病（特别是肝炎、肾炎和肺炎）而导致死亡率增加。 遗传学和疾病机制 通过对患者基因(AIRE)和小鼠模型(Aire)缺陷基因的研究，APS-1多种自身免疫表现谱的基础变得更加清晰。Aire在胸腺髓质上皮细胞和一种罕见的外周树突状细胞群中表达，介导数千个其他组织限制性蛋白的异位表达，使其肽能够展示给发育中的T细胞(图2A)。这种独特的抗原呈递有助于促进自身反应性胸腺细胞的阴性选择以及自身耐受性(即，防止免疫系统攻击身体自身组织和器官的过程)。因此，如果Aire不起作用或不存在，许多对特定抗原具有特异性的自身反应性T细胞可以逃避被删除，以后可能会引发自身免疫疾病(图2A)。另外，研究结果表明，Aire通过一种额外的机制来控制免疫耐受——在胸腺中诱导一个独特的具有抑制自反应细胞能力的FoxP3+调节性T细胞群(Tregs)。因此，不仅更多的自体反应细胞逃避被删除，而且通常用于限制自反应细胞活性的Tregs要么没有发育，要么功能失调(图2A)。 图2 .参与自身免疫性多内分泌综合征发病机制的 关键免疫调节途径 各种致病突变分布在AIRE中(图S1，可在NEJM.org获得本文全文)；迄今为止，已经报道了100多种不同的突变。最常见的是所谓的“芬兰主要突变”(p.R257X)，位于SAND结构域(以下列蛋白质家族的首字母命名:Sp100、AIRE-1、NucP41/75、DEVER-1)。“芬兰主要突变”在芬兰、俄罗斯和东欧的人群中尤其普遍。另一个常见的突变是组蛋白阅读区中称为植物同源域1 (PHD1)的所谓13碱基对缺失(p.C322del13)，该碱基缺失在挪威、不列颠群岛、法国和北美的人群中普遍存在。此外，最近还发现了在AIRE和常染色体显性遗传中具有独特显性失活突变的患者。这些显性失活突变与较轻的疾病有关，后者通常伴有恶性贫血、白癜风、自身免疫性甲状腺疾病和1型糖尿病，并可与更常见的APS-2疾病相混淆，而APS-2具有复杂的遗传。显性基因变异位于PHD1和SAND域(补充附录中的图S1)。由于AIRE作为多聚体具有活性，突变AIRE中关键氨基酸的变化似乎抑制了野生型AIRE，从而产生了显性失活效应。根据Exome聚合联盟(Exome Aggregation Consortium，ExAC)数据库，这些变异体在人群中的出现频率至少为0.1%((http://exac .broadinstitute.org)。在许多具有“非经典”显性APS-1的家系中，这种情况可能仍未得到诊断。 图S1 自身免疫调节基因的结构示意图 显示主要突变和功能域 自身抗体 作为APS-1患者中由T细胞介导的免疫耐受丧失的早期标志，可能会出现与疾病相关的器官特异性自身抗体，抗体通常针对在受影响器官中具有关键功能的细胞内蛋白(表1和表S1)。许多自身抗体对APS-1而言相当具特异性，如：
其他在APS-1中观察到的自身抗体也出现在更常见的自身免疫疾病中，例如：
这一现象显示了这些不同实体的发病机制中可能具有共性。 NALP5 ：即NACHT,leucine-rich repeat, pyrin domain–containing protein 5(NACHT，富含亮氨酸重复序列，含嘧啶结构域的蛋白质5) NLRP5：NOD-likereceptor family, pyrin domain–containing protein 5（NOD样受体家族，含嘧啶结构域的蛋白质5) 表1 自身免疫性多内分泌综合征的分类和特征 表S1 自身抗原和相关疾病
与上述自身抗体相反，某些细胞因子的系统性自身抗体在许多APS-1患者中非常普遍。抗1型干扰素的自身抗体，即干扰素-ω和干扰素-α，是APS-1中最普遍的自身抗体类型，并且几乎在所有患者中都存在(除了那些显性失活突变的患者)。除了在APS-1中可见之外，干扰素抗体在重症肌无力和胸腺瘤中，以及在具有所谓“轻度”重组激活基因(recombination activating geneRAG)突变的患者中也可见。在APS-1患者中，针对白介素-17细胞因子家族的自身抗体，尤其是白介素-22在某些病例系列中达到超过90%。 在临床实践中，APS-1的诊断经常被延迟，有时仅在患者死亡后，在兄弟姐妹的中进行诊断。AIRE测序和特异性自身抗体检测的应用，已经可以发现APS-1并未发生两种主要组分（三个主要表现组分中的两种）的人群中有较轻和较不典型的病例。在这些患者中，次要组分可能是非常有用的诊断提示。APS-1的一些次要成分在生命早期形成(角膜炎、周期性发热伴皮疹和自身免疫性肝炎)，而其他成分在生命后期形成(30岁以下患者的原发性卵巢功能不全和牙釉质发育不全)。由于超过95%的APS-1患者具有1型干扰素的自身抗体，因此在疑似病例中对这些抗体进行广泛检测可能是有用的。图3总结了当前的诊断检查方案。广泛进行快速检测自身抗体，将是基因检测前进行一线筛查的高成本效益工具。 图3 .自身免疫性多内分泌综合征 诊断评估
第二部分 X连锁免疫紊乱、多内分泌疾病伴肠病 X连锁免疫紊乱、多内分泌疾病伴肠病(X-linked immunodysregulation, polyendocrinopathy, and enteropathy，IPEX) (OMIM号，304790)是一种极其罕见的遗传综合征，首次描述于1982年，其特征为早发1型糖尿病（J Pediatr1982; 100: 731-7；J Med Genet 2002; 39: 537-45）、自身免疫性肠病伴顽固性腹泻和吸收不良，以及湿疹样、鱼鳞病样或银屑病样皮炎。嗜酸性粒细胞增多和IgE水平升高经常出现在IPEX患者中。肾脏疾病，最常见的是膜性肾小球肾炎或间质性肾炎，发生在部分患者身上。该综合征的后期表现可能包括自身免疫性甲状腺疾病、脱发、各种自身免疫性血细胞减少症、肝炎和外分泌性胰腺炎（J AllergyClin Immunol 2017 December 11 (Epub ahead of print)）。许多特征与APS-1重叠，但这些表现比APS-1出现得早得多。除非患者能及时接受免疫抑制剂治疗，或者在可能的情况下接受异基因骨髓移植治疗，否则IPEX病在生命的最初几年常常是致命的（J AllergyClin Immunol 2017 December 11 (Epub ahead of print)）。 一种类似于IPEX的自发发生的X连锁疾病的小鼠模型被称为“Scurfy（皮屑）”。利用基因定位研究，缺陷基因被定位到Scurfy小鼠的Foxp3基因突变和IPEX患者的FOXP3基因突变（Nat Genet 2001; 27: 68-73；Nat Genet 2001; 27: 18-20.；Nat Genet2001; 27: 20-1）。迄今为止，已有约70种不同的突变在患者中报道。FOXP3目前被认为是一种主要转录因子，在CD4+ Tregs（Cell 2008; 133: 775-87）和其他Treg元件中高度表达，包括细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 (CTLA-4)和CD25(高亲和力白细胞介素-2受体)(图2B)。CD25在Treg功能中的重要性已经通过一例具有IPEX样特征的妇女的病例得到了强调，该妇女的CD25基因发生了突变，而CD25基因不在X染色体上（J Allergy Clin Immunol 2007; 119: 482-7），并且强调了白细胞介素-2在促进Treg存活和功能中的重要性。 与APS-1患者一样，IPEX患者也会产生循环自身抗体，这有助于诊断。大多数IPEX病患者具有抗harmonin和villin的自身抗体，这些蛋白质是参与肠道刷状缘微绒毛组织和稳定的分子机制的一部分（PLoS One 2013; 8(11): e78664）。这些蛋白也在肾近端小管中表达，这可能与这些患者中肠病和肾炎的高发病率有关。一些IPEX患者在很小的时候，甚至出生后几周就有自身抗体，这些抗体会在1型糖尿病中出现，包括谷氨酸脱羧酶65和胰岛细胞自身抗体。 尽管IPEX很罕见，但对受影响患者的研究揭示了一条自我耐受的关键途径(图2B)，这有助于理解Treg，并导致旨在开发在移植中增强Treg功能和治疗自身免疫性疾病的方法的研究（Sci TranslMed 2015; 7: 315ra189；Am J Transplant 2011; 11:1148-57）。 第三部分 自身免疫多内分泌综合征的其他遗传形式 随着高通量DNA测序的使用，其他独特的具有内分泌成分的单基因综合征已经得到表征。最常见的是Treg功能异常，导致IPEX样的表型。一些例子是STAT5B、ITCH和BACH2中的功能缺失突变和STAT1和STAT3中的功能获得突变(详见补充附录中的表S2)。一种以溶血性贫血、肺炎、淋巴结病和低丙种球蛋白血症为特征的常染色体显性综合征已被定位于CTLA-4基因中的罕见变异（Science 2014; 345: 1623-7；Nat Med 2014; 20: 1410-6），这些变异似乎破坏了Treg的功能和活性。然而，受影响患者的临床表现要比IPEX患者温和得多。有报道描述了一个具有相似临床表现的家族，其中受影响的患者在脂多糖反应米色样锚(ipopolysaccharide-responsive beige-like anchor，LRBA)基因中有突变（Science2015; 349: 436-40）。突变的LRBA蛋白改变了CTLA-4的正常细胞运输。可用某种融合蛋白进行治疗，该融合蛋白由连接到CTLA-4(abatacet)的人IgG1的Fc片段组成，该融合蛋白与CTLA-4的配体结合，在控制受影响患者的症状方面似乎是有效的。几个家系已被鉴定为STAT3基因的激活突变，STAT3基因编码一种重要的信号分子，有助于分化17型辅助性T (Th17)细胞反应(图2C)（Blood 2015; 125: 591-9；Nat Genet 2014; 46: 812-4.）。自身免疫包括1型糖尿病、自身免疫性甲状腺疾病、溶血性贫血和自身免疫性血小板减少症，在受影响的患者中经常发生。 表S2-1 其他单基因形式的自身免疫性多内分泌综合征
表S2-2 罕见的多内分泌综合征
免疫调节异常多内分泌病肠病X连锁综合征 Immunodysregulation Polyendocrinopathy Enteropathy X-Linked Syndrome,IPEX 前面内容已有介绍（表S2-2）。 CTLA4、STAT3和LRBA突变（表S2-2） 随着全基因组测序的最新进展，已经可以将孤立患者或家族中的罕见遗传变异，与通常涉及内分泌疾病的多器官自身免疫联系起来。CTLA4基因杂合性中的功能突变缺失现已在一些孤立家族中发现与自身免疫相关，并且似乎与T调节细胞功能缺陷相关。然而，应该注意，与这些突变相关的自身免疫比IPEX更温和。其次，最近在LRBA基因杂合突变的患者中也描述了类似综合征。机制不太清楚，但可能涉及T细胞中CTLA4的适当胞内转运。最后，STAT3基因的显性激活突变现已在孤立病例和几个家族中发现与自身免疫综合征相关。这些病例中，患者经常出现甲状腺炎、血细胞减少症和1型糖尿病，以及其他异常特征，包括身材矮小。这些突变如何导致患者自身免疫的确切机制尚不清楚，但可能涉及T细胞的不当激活，因为STAT3是效应细胞因子的已知转导者。 抗胰岛素受体自身抗体（表S2-2） 此疾病罕见(已报到< 100例)，也称为B型胰岛素抵抗（type B insulinresistance）或黑棘皮病（acanthosis nigricans），胰岛素抵抗是由抗胰岛素受体抗体和抗胰岛素抗体引起的（N Engl J Med. 1976;294(14):739–745.）。大约三分之一具有这些抗体的患者患有相关的自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮（SLE）或干燥综合征（Sjogren syndrome）。关节痛、白癜风、脱发、自身免疫性甲状腺疾病、继发性闭经和自身免疫家族史也有报道。在此类患者中已经描述自身免疫性甲状腺疾病，可有甲状腺功能减退或伴有抗甲状腺抗体。抗核抗体、升高的红细胞沉降率、高球蛋白血症、白细胞减少和低补体血症也是常见的。主要临床表现与抗胰岛素受体抗体有关。胰岛素抵抗很严重，每天静脉注射175,000单位的胰岛素仍可能对升高的葡萄糖无有效降低作用。尽管存在高血糖伴明显胰岛素抵抗，但酮症酸中毒罕见。糖尿病病程差异大，部分病人可自发缓解。部分患者可出现严重低血糖(可能与抗体的胰岛素样作用有关，体外可证实抗胰岛素受体抗体的胰岛素样作用有关)（J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(8):3641–3647.）。黑棘皮病是由组织学上正常的皮肤肥厚和折叠引起的，似乎与胰岛素抵抗状态有关。在缺乏抗受体抗体的情况下，其他形式的显著胰岛素抵抗也可与黑棘皮病有关。美国国立卫生研究院开发的一种治疗方案，包括用环磷酰胺和脉冲皮质类固醇靶向B淋巴细胞的利妥昔单抗，已成功用于治疗这种罕见疾病（J ClinEndocrinol Metab. 2010;95(8):3641–3647.；J ClinEndocrinol Metab. 2015;100(5):1719–1722.）。122，123 POEMS综合症（表S2-2） 多系统疾病POEMS(伴有多发性神经病、器官肥大、内分泌病、单克隆浆细胞病和皮肤改变的浆细胞病)的组成部分，也称为Crow-Fukase综合征(MIM 192240)，包括糖尿病(3-36%)、原发性性腺功能减退(55-89%)、浆细胞病、硬化性骨病变和神经病。患者通常表现为严重的进行性感觉运动性多发性神经病、肝脾肿大、淋巴结病和色素沉着过多。评估后可发现有浆细胞异常和骨质硬化病变。患者表现发生于50-70岁，诊断后的中位生存时间为14年。 POEMS的病理生理学知之甚少。有证据表明，除了M蛋白外，IL1A、IL6和肿瘤坏死因子α等细胞因子也参与了该疾病发病机制。在几项研究中，血管内皮生长因子(VEGF)水平升高与疾病状态相关，用免疫抑制剂治疗可降低疾病症状和血管内皮生长因子水平，表明该生长因子在疾病中发挥作用。抗血管内皮生长因子抗体的治疗试验将为这一假设提供更明确证据。 已经提出了治疗POEMS流程（Nat Rev Neurol. 2014;10(8):435–446.）。治疗的重要特征包括广泛的基线评估、对成分紊乱的持续监测、对浆细胞紊乱的系统治疗以及对已确定的骨损伤部位的放射治疗。糖尿病对小剂量的皮下胰岛素有反应。 Kearns-Sayre综合征（表S2-2） Kearns-Sayre综合征(MIM 530000) 罕见，也称为动眼颅脑躯体综合症（oculocraniosomatic disease）或动眼颅脑躯体综合症神经肌肉疾病（oculocraniosomaticneuromuscular disease），其特征是肌病异常导致眼肌麻痹和进行性衰弱，伴有几种内分泌异常，包括甲状旁腺功能减退、原发性性腺功能减退、糖尿病和垂体功能减退（Clin Endocrinol. 1992;37(1):97–103.）。在肌肉活检标本中发现结晶线粒体内含物，在小脑中也观察到这种内含物。线粒体疾病和内分泌异常之间的关系尚不清楚。抗甲状腺抗体尚未被描述；然而，已经发现了针对垂体前叶和横纹肌的抗体，并且该疾病可能具有自身免疫成分。其他异常包括色素性视网膜炎和心脏传导阻滞。线粒体DNA缺失与Kearns-Sayre综合征有关（Exp Clin Endocrinol Diabetes.2004;112(2):80–83.）。这些突变通常是散发的，与家族综合征无关。 胸腺肿瘤（表S2-2） 胸腺是一个复杂的组织，具有专门的内分泌上皮，合成多种参与控制T细胞成熟的生物活性肽。这种上皮来源于神经嵴，含有复合神经节苷脂，其与单克隆抗体(A2B5)和破伤风毒素（tetanus toxin）的反应方式类似于胰岛中的反应。 与胸腺瘤相关的疾病类似于APS-II中的疾病，但特定疾病的发病率不同。在对胸腺瘤患者的一项回顾中，发现44%的患者出现重症肌无力，约20%的患者出现红细胞再生障碍，6%的患者出现低球蛋白血症，2%的患者出现自身免疫性甲状腺疾病，423名患者中有1名患者出现肾上腺功能不全(0.24%)。鉴于重症肌无力患者中并未被怀疑甲状腺疾病，胸腺瘤患者中报道的自身免疫性甲状腺疾病发生率可能被低估。成人皮肤粘膜念珠菌病也与胸腺瘤有关。有趣的是，最近的研究表明，AIRE和外周抗原正确表达的改变可能是这些患者出现自身免疫的部分原因。 Wolfram综合征（表S2-2） Wolfram综合征(MIM 222300，4号染色体；MIM 598500，线粒体)是一种罕见的常染色体隐性疾病，也称为DIDMOAD (尿崩症、糖尿病、进行性双侧视神经萎缩和感音神经性耳聋)。此外，神经和精神障碍在大多数患者中很突出，并可导致严重残疾。磁共振成像发现了大脑的萎缩性变化。对家族性和散发性Wolfram综合征病例中发现的突变进行分离分析，从而鉴定出wolframin，一种由WFS1编码的100-kDa跨膜蛋白，该基因位于4p16.1.116。基因型和表型分析已鉴定出蛋白截短和蛋白羧基端突变患者的严重表型(定义为10岁以内发生神经系统疾病)。 Wolframin蛋白已定位于内质网，并在神经元和神经内分泌组织中发现。其表达诱导离子通道活性，从而导致细胞内钙增加，并可能在细胞内钙稳态中发挥重要作用。功能研究表明，报道的WFS1突变导致蛋白质Wolframin稳定性降低。除了WFS1之外，与其他基因座的连锁可能解释了这种疾病中表型的可变性。 Wolfram综合征似乎是一个缓慢进展的神经退行性过程，并且胰腺β细胞也有(非自身免疫)选择性破坏，最近在干细胞模型中发现与胰腺β细胞内质网应激增加有关。这种联系可能是WFS1表达模式的结果。儿童期发病的糖尿病通常是第一表现。糖尿病和视神经萎缩在所有报道的病例中都存在，但其他特征的表现是可变的。糖尿病的持续时间与微血管并发症发生有关。其他内分泌疾病，如促肾上腺皮质激素缺乏症和生长激素缺乏症，也有报道。在一个病例报告中，两个患有Wolfram综合征的相关儿童患有巨幼细胞性和铁幼细胞性贫血，对硫胺素治疗有反应。此外，硫胺素治疗与胰岛素需求的显著降低相关（J Pediatr. 1989;114(3):405–410.）。 Omenn综合征（表S2-2） Omenn综合征(MIM 603554)是一种原发性免疫缺陷综合征，其自身免疫表现主要影响皮肤和胃肠道。已经描述与T细胞受体重组减少相关的突变。一项研究表明，两例患者的胸腺中AIRE基因表达水平降低，与对照相比，这与外周抗原表达降低有关（Nat Rev Neurol. 2014;10(8):435–446.）。 染色体疾病（表S2-2） 唐氏综合征或21三体(MIM 190685)与1型糖尿病、甲状腺炎和乳糜泻的发生有关。特纳综合征患者甲状腺疾病和乳糜泻风险增加。建议定期筛查21三体和特纳综合征患者的相关自身免疫疾病。 第四部分 自身免疫性多内分泌综合征2型 APS-2比前述已经讨论过的综合征更常见。APS-2患者的病程至少以下列三种内分泌疾病中的两种为特征:
APS-II也有多种其他名称，包括：
如此多样的名称反映了这种综合征历史中重要大量研究和病例报告。 其他名称都有一些缺点，例如：
对APS-II患者的研究有助于确定几种疾病的自身免疫基础，并研发自身抗体测定方法，如1型糖尿病的抗体，以及细胞质胰岛细胞抗体。 一些作者建议将这种综合征分成更多的亚型，但在这些亚类中几乎没有明显的原因，因此更广泛的术语APS-2对所有这些患者来说似乎是合适的。APS-2患者中女性占大多数。在许多受影响的患者中，会出现其他自身免疫疾病，包括乳糜泻、脱发、白癜风、原发性卵巢功能不全和恶性贫血(表1)。其他表现在患有Addison病的APS-2患者中更为常见（J Clin Endocrinol Metab2009; 94: 4882-90；J Clin Endocrinol Metab 2017; 102: 379-89.）。 APS-2基因研究显示，相同的基因和单核苷酸多态性与几种器官特异性自身免疫疾病相关。因此，就遗传关联而言，相似性多于具体差异55。一般而言，关联主要与编码适应性免疫系统和先天免疫系统中关键调节蛋白的基因有关，特别是在主要组织相容性复合体中。例如，患乳糜泻风险的APS-2患者通常在DR3-DQ2和DR4-DQ8中有变异（J Exp Med1989; 169: 345-50），这些相同的单倍型带来1型糖尿病（AmJ Hum Genet 1996; 59: 1134-48）、自身免疫性甲状腺疾病（Clin ExpImmunol 2004; 136: 1-10）和Addison病的风险（J ClinEndocrinol Metab 2009; 94: 4882-90）。这解释了为什么所有四种疾病都可能在同一患者中发生。与公认的APS-2风险相关的其他基因包括编码CTLA-4（Nature 2003; 423: 506-11），蛋白酪氨酸磷酸酶、非受体22型 (nonreceptor type 22，PTPN22)、转录调节蛋白BACH2（Diabetes2009; 58: 290-5；J Intern Med 2016; 280:595-608）和CD25-白细胞介素-2受体的基因（Nat Genet 2007; 39:1074-82）。有疑似的是，这里提到的几个基因编码区的错义和无意义突变会导致单基因综合征(补充附录中的表S2)，提示它们在免疫调节中的关键作用。 尽管在疾病基因鉴定方面取得了重大进展，APS-2的遗传性仍然很复杂。Erichsen等发现，大约10%的APS-2伴Addison病患者有肾上腺功能不全的亲属（J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 4882-90）。另一项研究显示，大约10%的APS-2伴1型糖尿病患者的兄弟姐妹患有相同的疾病，更大比例的患者的兄弟姐妹患有自身免疫性甲状腺疾病（Am J Med 2010; 123(2): 183.e1-9）。 APS-2的发病通常发生在青年期，晚于APS-1的发病。目前，没有检测APS-2的独特检测方法，但是检测自身抗体可能有助于评估疾病风险，因为相关的自身抗体通常在疾病发作前几年就可以检测到。这些抗体的例子包括，自身免疫性甲状腺疾病中甲状腺过氧化物酶抗体（FEBS Lett1985; 190: 147-52）、1型糖尿病中谷氨酸脱羧酶抗体65（Nature1990; 347: 151-6.）、自身免疫性Addison病的21-羟化酶抗体（Lancet 1992; 339: 1559-62）(表S1)。 第五部分 免疫检查点阻断作为APS的新触发因素 最近，在使用治疗性抗体激活免疫系统治疗癌症方面有了快速进展。例如，治疗性抗体正被用于靶向外周免疫耐受的关键调节因子——CTLA-4和程序性细胞死亡1 (PD-1)。单克隆抗体在癌症治疗中的广泛应用表明，在一些患者中会产生自身免疫诱导的副作用（N Engl JMed 2018; 378: 158-68）。例如，结肠炎是常见的，并且在同时接受CTLA-4和PD-1免疫检查点阻断治疗的患者中经常会出现自身免疫性甲状腺炎，发生率超过10%（Curr Opin Oncol 2016; 28: 278-87）。另一个显著的副作用是在接受抗CTLA-4抗体，特别是ipilimumab（伊匹单抗）治疗的患者中出现的自身免疫性垂体炎，否则是一种非常罕见的疾病（JImmuno-ther 2005; 28: 593-8）。此外，有报道称患者在接受PD-1阻断治疗后可发生1型糖尿病（Diabetes Care 2015;38(4): e55-e57），Addison病也是如此（EndocrinolDiabetes Metab Case Rep 2016; 2016: 16-0108）。这些疾病发生发强调了关键免疫调节剂在主动抑制自身免疫反应中的重要性。 免疫检查点（Immune checkpoints）是由免疫细胞表达的小分子，其在维持免疫稳态中起关键作用。针对免疫检查点“细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）”和“程序性死亡-1(programmed death 1，PD-1)” 的靶向抑制性抗体在部分癌症患者亚组中证明了有效且持久的抗肿瘤活性。我国已经批准了几种免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICPis）用于治疗不同的恶性肿瘤，关于此类药物的临床研究也在如火如荼。 内分泌病是ICPi治疗中最常见的免疫相关不良事件（irAE）之一。目前已经报道垂体炎、甲状腺功能障碍、胰岛素缺乏的糖尿病、原发性肾上腺皮质功能不全，甚至甲状旁腺功能减退等。目前所观察到的明显的临床特点包括：
这些内分泌irAE的确切机制仍有待阐明。大多数ICPi相关的内分泌病发生在ICPi治疗开始后12周内，但据报道有个案在ICPi开始治疗后数月至数年才发生。一些与ICPi相关的内分泌病可能会自发消退，但如出现中枢性肾上腺皮质功能不全和原发性甲状腺功能减退症，在大多数病例中似乎是持久性的。ICPi相关内分泌病的主要治疗方法是激素替代和症状控制。 尚需要进一步的研究的临床问题包括： （i）治疗ICPi相关内分泌病的高剂量皮质类固醇是否能使内分泌功能恢复或保留（尤其是垂体炎） （ii）ICPi相关内分泌病的发生和进展是否与肿瘤对ICPi治疗的反应相关。 详细内容可见公众号以往资料： 以及更新材料： 第六部分 自身免疫性多内分泌综合征的治疗和随访 一般而言，自身免疫性多内分泌综合征的治疗包括根据需要进行激素替代治疗和并发症的治疗。APS-1患者最好由高级别医疗中心的内分泌专家(专门研究儿童或成人)领导的多学科团队跟进。由于疾病实体的复杂性，患者每年应至少进行两次随访，无症状突变携带者应至少每年随访一次。应检查APS-1患者的所有兄弟姐妹，即使兄弟姐妹是成年人并且看起来健康。筛选21-羟化酶和NALP5自身抗体分别有助于评估肾上腺功能不全和甲状旁腺功能低下的风险。 具有口腔表现的慢性皮肤粘膜念珠菌病通常用口服霉菌素和口服两性霉素B进行治疗，以避免持续使用吡咯/唑/azole类制剂时经常遇到的耐药性问题（J InternMed 2009; 265: 514-29）。吡咯类药物抑制类固醇生成；这种抑制作用与诱发肾上腺功能不全的风险有关，尤其是在患有未被识别的Addison病的患者中。甲状旁腺功能减退症可通过口服维生素D衍生物与钙和镁补充剂联合治疗，但有时难以控制，因为伴随着吸收不良（Lancet1998; 352: 279-83）。一些吡咯类化合物也可抑制用于补充的维生素D类似物阿法骨化醇的活化。甲状旁腺激素可以通过多次注射或泵给药，但因以下原因不推荐给药:骨肉瘤发生的潜在风险、缺乏验证疗效的研究和高成本（Eur J Endocrinol 2015; 173(2): G1-G20）。然而，它可用于因吸收不良而对补充剂无反应的低钙血症患者。 其他症状，如角膜炎、肺炎、肝炎或肠炎，可能需要免疫抑制治疗(表S3)。局部应用糖皮质激素和环孢菌素可能有助于角膜炎的治疗，但接受此类治疗的许多患者会出现不可逆的角膜瘢痕（J AAPOS 2006; 10: 515-20）。一种新的环孢菌素前药，可局部应用，可提高生物利用度。据报道，利妥昔单抗对肺炎和吸收不良有有益的作用（PediatrPulmonol 2012; 47: 84-7.），环孢菌素可能改善胰腺功能不全（J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 844-52）。APS-1患者的自身免疫性肝炎具有侵袭性，如果不及时用大剂量糖皮质激素和硫唑嘌呤治疗，会导致肝功能衰竭和死亡（J Clin Endocrinol Metab 2006;9 1: 2843-50）。需要对免疫抑制治疗进行更多的研究。由于无脾症（asplenia）可能在APS-1患者体内潜伏性发生，推荐接种肺炎球菌(13价和23价肺炎球菌多糖疫苗)、脑膜炎球菌、b型流感嗜血杆菌和流感疫苗(表S4)。 表S3. APS-1的免疫抑制治疗
AZA，代表硫唑嘌呤；CyA，环孢菌素A；CTX，环磷酰胺；HCQ，羟氯喹；MMA，霉酚酸酯；Pred，泼尼松龙；MPS，甲基强的松龙；RTX，利妥昔单抗；TAC，他克莫司 *有文献用例如环孢菌素A的全身治疗也有效果， 根据目前治疗APS-2主要成分疾病的指南，APS-2的治疗应侧重于缺失激素的替代。医生应该特别注意APS-2患者其他器官特异性自身免疫疾病的风险增加(表S4)。自身免疫性疾病在一个家族中的大量积累，特别是初次发病早期，可能表明是单基因疾病，可能是“非经典”APS-1，尤其是白癜风和恶性贫血普遍存在的情况下（Immunity 2015; 42: 1185-96）。 表S4 自身免疫性多内分泌综合征的治疗 病史聚焦于:
临床检查
有指征时的其他诊断方法(APS-1)
实验室测试*
预防
*遵循疾病控制中心(www.cdc.gov)和类似国家机构对无脾症患者的建议。 表4-1 APS-I临床特征和推荐随访
表S4-2 APS-II临床特征和推荐随访
新方向 在过去的十年里，我们已经看到了自身免疫多内分泌综合征的新单基因形式和更好的诊断工具，包括基因测试和自身抗体分析。未来数十年的研究应该集中在自身免疫性疾病的预防和靶向治疗上。更多关于遗传机制和环境触发因素的知识可能允许将自身免疫性多内分泌综合征细分为与治疗和预后相关的不同实体。将早期和精细诊断与个性化基因组学相结合，可以使医生应用早期免疫调节疗法，在不可逆器官损伤发生之前停止自身免疫过程。目前正在进行从干细胞生成胸腺上皮组织的工作（Cell Stem Cell 2013; 13: 219-29.）。这种方法最终可用于校正APS-1患者AIRE的表达，并有助于逆转导致多器官自身免疫的免疫病理过程。 来源：DOI: 10.1056/NEJMra1713301 全文约11K字 陈康 2020.01~2021.11
其他形式的自身免疫性多内分泌综合征
全文约15000字 陈康 2021-12 CK注：原发于CK医学Pro 2021-12-03 内分泌代谢病疾病 @CK医学 内分泌代谢病知识架构 @CK医学 内分泌代谢病分级诊疗 @CK医学 CK医学Pro 1. 这不是科普，这是医学...专业； 2. 内分泌专业知识架构 3. 内分泌的历史、现在和未来； 836篇原创内容 公众号  CK医学 内分泌的过去、现在和未来；内分泌知识库；内容检索可同时搜索本公众号以及原公众号“CK医学科普” 323篇原创内容 公众号 ，但是，如果你是非内分泌专科医生，竟然也对这些内容如此感兴趣以至于看到了这两段PS的内容，甚至还想加群，那就按照PS中的步骤来吧，欢迎你 |
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