【指南解读】原发性免疫缺陷病分类（2017伦敦版）解读

本文刊于：中华儿科杂志, 2018,56(9) : 648-650

作者：杨曦 赵晓东

单位：重庆医科大学附属儿童医院风湿免疫科 儿童发育疾病研究教育部重点实验室 儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地 儿童感染免疫重庆市重点实验室

原发性免疫缺陷病（PID）是一类主要由单基因突变导致免疫细胞或免疫分子缺陷，出现免疫功能降低、缺如或免疫调节功能失衡，临床表现为机体抗感染免疫功能减低、易患肿瘤、自身免疫性疾病、过敏性疾病、炎症性疾病的一组疾病。PID属罕见病，疾病种类繁多但单个疾病发病率很低，其中许多疾病的发病机制和病因尚未完全阐明，因而命名和分类需要不断更新，以利各国各地区采用统一标准进行研究和学术交流。1970年，世界卫生组织（WHO）在日内瓦组织召开会议首次对PID进行了分类和定义。此后，每2~3年国际免疫学会联合会（IUIS）PID专家组会召开会议更新PID分类。最近一次于2017年2月在伦敦召开的专家会对PID进行了最新的分类和阐述，全文于2018年发表在J Clin Immunol^[1]。随着高通量测序在临床的快速推广应用，大数据和生物信息学的快速进步，PID疾病检出率明显加快，近几年不断有新基因和新的疾病被发现和报道。在本次最新分类中，共纳入354种疾病，分为9大类：（1）联合免疫缺陷病；（2）伴有典型症状的免疫缺陷综合征；（3）抗体免疫缺陷病；（4）免疫失调性疾病；（5）吞噬细胞缺陷；（6）天然免疫缺陷；（7）自身炎症性疾病；（8）补体缺陷；（9）免疫出生缺陷的拟表型。该分类有助于临床医生对PID临床特征的理解和记忆。

354种PID疾病种类包括344种不同的基因缺陷，较2015年的分类新增80多种突变基因^[2]。本次分类合并和调整了部分疾病的分类，尤其以免疫失调性疾病的调整最大。为了方便疾病的识别和记忆，大多数基因突变导致的疾病只列出1次。本次分类确定9个基因的功能缺失和功能获得均可致病，包括：CFB、C3、CARD11、STAT1、STAT3、WAS、JAK1、IFIH1和ZAP70。随着基因组学及生物信息学的飞速发展，关于PID的疾病诊断和认识面临两大挑战：（1）PID是一种单基因突变导致的罕见疾病，大多数疾病是由一个家系发病而被发现和报道的，而随着对疾病和基因认识的加深，越来越多疾病的实际临床表现与已知的临床表现有较大差异。（2）即使是临床表型明确的疾病，随着测序技术的发展，一旦医生发现患者有相应基因的突变，会先入为主地与该病相联系，这样会导致疾病的临床表现出现显著的多样化。所以，基因的外显性及环境等各个因素对基因外显率的影响显得尤为重要。故PID专家组在制定本次分类时参考了基因的外显性，并对每个疾病的临床特征进行严谨的论证和归纳。

PID专家组制定本分类的目的在于提高和促进临床医生对PID疾病的认识，帮助全球PID患者能得到及时的诊断和最佳治疗，并支持PID相关领域的科学研究。鉴于此原因，本次分类较前有两大改变：（1）此次PID疾病分类在IUIS的官网（http://www.）以标准格式化数据进行描述并持续更新，相关研究者可通过csv格式进行下载。（2）PID作为一个传统命名，在医生和患者中得到了公认，但是，这样的命名容易将疾病概念化，限制对以易感性为主等疾病的认识。所以，本次分类以'出生免疫缺陷'来对疾病进行描述和分类。为了进一步推进临床医生对PID疾病的认识和了解，本次分类甚至能在iTunes和Android应用程序商店通过寻找'PID表型诊断'或'PID分类'免费进行下载。现就其中的部分疾病进行概述和解读。

一、联合免疫缺陷病

联合免疫缺陷病为一组主要表现为T细胞缺陷，同时伴有不同程度其他细胞（如B细胞、NK细胞）缺陷的异质性疾病。联合免疫缺陷病最为严重的类型为严重联合免疫缺陷病（severe combined immunodeficiency，SCID）。本次分类列出49种不同基因突变所导致的疾病，包括了17种SCID及32种普通型联合免疫缺陷病，新增了5种疾病，分别为：由LAT基因缺陷导致的LAT缺陷、由BCL11B基因缺陷导致的BCL11B缺陷、由RelB基因缺陷导致的RelB缺陷、由MSN基因缺陷导致的Moesin缺陷、由TRFC基因缺陷导致的TFRC缺陷。其中，LAT缺陷为T^-B⁺SCID，其余4种均为普通型联合免疫缺陷病。LAT缺陷患者的T细胞数量可正常，但其功能出现明显受损，临床表现为淋巴结肿大、脾大、反复感染、自身免疫等现象^[3]。部分SCID患儿可能因植入母体T细胞而拥有正常数量的T细胞，但该部分T细胞非但不能正常工作，并且可能会导致自身免疫性血细胞减少症或移植物抗宿主病的发生。当发生基因功能残存突变时，患儿除具有SCID基本感染特征外，还出现淋巴结肿大、肝脾肿大、红皮病、嗜酸粒细胞增高和自身免疫表现等，除外移植物抗宿主病后可考虑Omenn综合征^[4]。

二、伴有典型症状的免疫缺陷综合征

伴有典型症状的免疫缺陷综合征指一组具有免疫缺陷，同时伴有特征性临床表现的疾病。基因测序发展迅猛，很多新基因相关综合征被发现。本次分类中，共有67种疾病，新增了20种新突变基因，包括：ARPC1B、CDCA7、HELLS、POLE2、LIG1、GINS1、NSMCE3、ERCC6L2、TBX1、MYSM1、MOPD1、STN1、CTC1、KMT2D、KDM6A、SAMD9、SAMD9L、EXTL3、WRAP53和FAT4。本型疾病的临床特征较为突出，疾病识别相对容易，但由于种类众多，根据其疾病特征分为10大类：（1）先天性血小板减少性免疫缺陷；（2）除外联合免疫缺陷的DNA修复障碍性疾病；（3）胸腺缺陷伴先天性畸形；（4）免疫-骨发育不良性疾病；（5）高IgE综合征；（6）先天性角化不良伴骨髓衰竭和端粒功能失调；（7）维生素B12和叶酸代谢缺陷；（8）无汗性外胚层发育不良；（9）钙通道缺陷；（10）其他缺陷。本次分类特别指出具有典型症状的DiGeorge综合征和CHARGE综合征，即使在没有发现突变基因的情况下，也可以临床确诊。

三、抗体免疫缺陷病

目前有40种以抗体缺陷为主的PID。本次分类新增了7种疾病：由PTEN基因突变导致的LOF缺陷、由NFKB1基因缺陷导致的NFKB1缺陷、由IKZF1基因缺陷导致的IKAROS缺陷、由IRF2BP2基因缺陷导致的IRF2BP2缺陷、由ATP6AP1基因缺陷导致的ATP6AP1缺陷及突变基因未知的选择性IgA及IgM缺陷。普通变异型免疫缺陷病（CVID）是一种常见的抗体缺陷病，以血清免疫球蛋白降低、抗体反应缺陷和慢性持续的感染为特征。与其他PID不同，大部分的病例无明确的分子遗传学的诊断，且大多数CVID为散发病例，只有10%~20%的患儿有阳性家族史^[5]。随着基因测序技术的发展，越来越多的CVID型疾病找到明确的基因突变，本次新增的5种突变基因明确的疾病都表现为CVID。这不仅帮助患者进行明确的疾病诊断，更为疾病的精准治疗提供更多的依据。

四、免疫失调性疾病

本次分类有40种疾病纳入其中，其中新增加了9种基因，分别为：FAAP24、RASGRP1、CD70、RLTPR、ZAP70 (功能缺失+功能获得)、AP3D1、BACH2、JAK1（功能获得）、PEPD。之前报道的因PLDN基因缺陷导致的Hermansky-Pudlak综合征因报道文章被撤回在本次分类中被移除。本次分类包括：（1）家族性噬血淋巴组织细胞增生症；（2）伴有色素减退的家族性噬血淋巴组织细胞增生症；（3）调节性T细胞功能异常相关性疾病；（4）伴或不伴淋巴细胞增生的自身免疫性疾病；（5）自身免疫性淋巴细胞增生综合征；（6）合并结肠炎的免疫失调性疾病；（7）对EB病毒敏感的淋巴增殖性疾病。本次分类单独把X-连锁淋巴细胞异常增生症1型和2型、CD27缺陷、CTPS1缺陷、RASGRP1缺陷、CD70缺陷、RLTPR缺陷、ITK缺陷、MAGT1缺陷和PRKCD缺陷进行归类。既往认为淋巴增殖性的PID主要在男性患者中进行筛选。新分类中，除两型X-连锁淋巴细胞异常增生症及MAGT1缺陷多发生于男性外，其他病症的发病无性别差异，故新分类旨在提高临床医生对女性淋巴增殖性疾病患者的认识，将其纳入相关PID的疾病筛选范围。随着对干扰素在炎症通路中作用的逐步了解，新分类把既往纳入本型的Ⅰ型干扰素病移除，将其在自身炎症性疾病中进行介绍。

五、吞噬细胞缺陷

吞噬细胞主要指中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和树突细胞。吞噬细胞缺陷分为先天性中性粒细胞减少、趋化黏附缺陷、呼吸爆发缺陷和非淋缺陷四大类。先天性中性粒细胞减少症是最严重的分化缺陷，常伴严重感染，恶性转化，需积极治疗及密切随访，必要时需骨髓移植。白细胞黏附分子缺陷1型是最常见的趋化黏附缺陷，疾病严重度与蛋白表达程度相关，严重型预后差。慢性肉芽肿病是最常见的呼吸爆发缺陷，起病早，主要表现细菌、真菌感染和肉芽肿^[6,7]。本次分类新加入了9个基因共39种疾病。新纳入的突变基因包括：WDR1、CFTR、SMARCD2、JAGN1、HYOU1、MKL1、DNAJC21、G6PD、CSF2RB。周期性中性粒细胞减少症已纳入严重先天中性粒细胞减少症1型。

六、天然免疫缺陷

天然免疫缺陷包括以下几大类：（1）呈孟德尔遗传的分枝杆菌病；（2）疣状表皮发育不良；（3）易于重型病毒感染的疾病；（4）单纯疱疹病毒脑炎；（5）易于侵袭性真菌感染的疾病；（6）慢性皮肤黏膜念珠菌病；（7）Toll样受体信号通路缺陷；（8）其他缺陷；共有52种疾病纳入，其中包括19种新突变基因，分别是：IFNAR2、IRF3、JAK1、IRAK1、TIRAP、IFIH1、HMOX、NBAS、RANBP2、CLCN7、SNX10、OSTM1、PLEKHM1、TCIRG1、TNFRSF11A、TNFSF11、NCSTN、PSEN、PSENEN。

七、自身炎症性疾病

自身炎症性疾病是一组由免疫系统某些炎症反应信号传导途径、调控因子相关基因突变引起的炎性疾病，导致发热（尤其是周期性发热）、皮疹、关节痛、关节炎、眼部病变等各部位炎症反应。与自身免疫性疾病不同，自身炎症性疾病患者体内不能检测到特异性抗原、高滴度自身抗体或特异性T细胞克隆异常活化，而主要由机体固有免疫系统介导炎症反应。本型分为三大类：（1）Ⅰ型干扰素病；（2）炎症体相关缺陷；（3）非炎症体相关缺陷。既往分类中，Ⅰ型干扰素病是列在免疫失调性疾病中，随着对Ⅰ型干扰素作为重要炎性介质的认识的加深，本次把该病纳入此分类。Ⅰ型干扰素病的最大特征是干扰素表达增加。在临床特征上有着很多的共同点，如发生渐进性颅内钙化导致的脑萎缩等^[8]。该病在欧美地区报道较多，在我国却鲜有病例报道，提示该病可能有不同的种族遗传背景，尚需要进一步的临床和实验室研究发现。本次分类共有37种疾病纳入，包括7种新基因：DDX58、POLA1、USP18、NLRP1、OTULIN、TNFAIP3、AP1S3。其中值得注意的是，NLRP3基因突变可导致不同的临床表型，可引起家族性寒冷型自身炎症性综合征（FCAS）、MW综合征、新生儿发病的多系统炎症性疾病（NOMID）和婴儿慢性神经皮肤关节综合征（CINCA）。该类型疾病相关的部分基因正常突变率较高，如MEFV基因在我国汉族人群中突变携带率可高达50%，故诊断该病需更加谨慎^[9]。

八、补体缺陷

补体缺陷是少见的PID，在补体系统的组成成分中，几乎每一种均有遗传缺陷。大多数补体遗传缺陷属常染色体隐性遗传，少数为常染色体显性遗传。由于共显性表达，杂合补体缺陷状态不增加感染风险，故补体缺陷通常由无效突变引起纯合子蛋白表达缺失。由于大部分补体缺陷基因频率低，近亲结婚常见。引起补体缺陷的大部分突变很少见，很难估计发病率。本次分类共有30种疾病纳入，其中包括1种新突变基因：CD55。

九、免疫出生缺陷的拟表型

主要包括一群由体细胞基因突变、自身抗体及细胞因子导致和经典PID表现类似的疾病。本次分类共有12种疾病纳入，新增3种，分别为：由STAT5b体细胞基因突变导致的嗜酸性细胞增多综合征、由STAT3体细胞基因突变导致的大颗粒淋巴细胞增多症、由自身抗体和细胞因子导致的胸腺瘤伴低丙种球蛋白血症（Good综合征）。

   参考文献（略）