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据原卫生部发布的《中国出生缺陷防治报告（2012）》[1]显示，目前我国出生缺陷总发生率约为 5.6%。其中，单基因遗传病占据了相当的比例。 单基因遗传病指受一对等位基因控制的遗传病，种类繁多，严重者致死、致畸、致残，对人类健康构成了较大的威胁,较常见的有地中海贫血、遗传性耳聋、血友病、脊肌萎缩症等。由于缺乏有效的治疗手段且费用昂贵，给广大患者家庭及社会带来了巨大的精神和经济负担。 为预防和减少出生缺陷，我国制定了《全国出生缺陷综合防治方案》[2]并建立了出生缺陷三级防控体系。那么单基因遗传病的预防处于三级防控体系中的哪一环、又有哪些预防措施呢？ 近日，华大基因《医声》栏目采访到同济大学附属上海市第一妇婴保健院孙路明教授，就出生缺陷防控及单基因遗传病预防的相关问题，孙教授分享了自己的经验。  孙路明 教授 上海市第一妇婴保健院胎儿医学科主任 孙路明教授完成北美母胎医学临床专科医生正规培训，美国超声诊断医学注册协会（ARDMS）妇产科超声及胎儿心超注册超声师。现任国际妇产联盟（FIGO）母婴健康安全委员会委员、国家卫健委产前诊断专家组成员、国家卫健委出生缺陷咨询培训项目组副组长、国家卫健委遗传咨询能力建设专家委员会委员、中国预防医学会出生缺陷预防与控制专业委员会常委、中国遗传学会遗传咨询分会常委、中华围产协会胎儿医学学组秘书、上海产前诊断专委会副主任委员。擅长诊治复杂性多胎妊娠，出生缺陷，胎儿宫内生长发育异常，孕前或产前遗传咨询，侵入性产前诊断技术及各种胎儿宫内治疗等。近五年来承担上海市科委、卫计委、申康科研项目多项。发表国内外论文近 40 余篇，参编教材及专著 10 部。 孙路明教授专访实录 「三道防线」减少出生缺陷，提高人口素质 由于出生缺陷会严重影响儿童的生存和生活质量，这是一个严重的公共卫生问题，国家卫生健康委制定的《全国出生缺陷综合防治方案》[2]中提出，要落实出生缺陷一级、二级和三级预防措施。 一级预防的具体措施包括在婚前和孕前两个阶段普及防治知识，进行婚前保健、婚孕前优生健康检查、地中海贫血筛查、遗传咨询和健康教育，对具有生育出生缺陷儿的高风险人群提供专业的咨询和指导，如避免近亲结婚、增补叶酸、孕期保健服务等，以预防和减少出生缺陷儿的发生。 二级预防主要是在产前通过各种各样的技术手段，包括影像学、细胞遗传学分析、基因测序等技术对孕妇进行产前健康筛查，在健康人群中筛查出高风险人群，指导其进一步接受产前诊断。 二级预防的目的是减少疾病导致的致死、致畸、致残等严重出生缺陷儿的出生。近年来，随着宫内诊断和治疗的发展，部分出生缺陷问题在明确诊断后可以进行宫内治疗，如果孕妇希望继续妊娠，通过提供产前、产时、产后的一体化管理，可有效提高患儿的生命质量。 三级预防主要指在新生儿期开展的针对新生儿疾病进行的早期筛查与诊断，目的是使一些可以治疗的先天性疾病能够被早发现早治疗。包括系统新生儿体检（髋关节脱臼、马蹄内翻足、先天性心脏病、先天愚型）；新生儿遗传病筛查（苯丙酮尿症、先天甲状腺功能低下、葡萄糖六磷酸脱氢酶缺乏症）；新生儿听力筛查、诊断。 出生缺陷易防，但是难治。孙路明教授指出，三级预防体系如同「三道防线」，是减少出生缺陷，提高人口素质的关键。 扩展性携带者筛查是一级预防的重要措施 在一级预防体系中，对于健康人群的生育指导，强调保持良好的生活习惯和增补叶酸，但除此之外，还有一项非常重要的预防措施：单基因遗传病携带者筛查。携带者筛查主要针对隐性的单基因病，目的是预防常染色体隐性遗传病和 X-染色体疾病的发生。 据统计，目前分子机制明确的单基因遗传病超过 6000 种，而每个正常人都有可能携带 2~3 个隐性遗传病致病变异[3]，携带者自身多数不会发病，但当夫妇双方在同一基因上携带致病变异时就可能生育患病的孩子。 备孕女性如果是 X-染色体隐性遗传疾病的携带者，那么其生育的男胎将有 50% 的患病几率，女胎也有 50% 的携带几率。如果夫妻双方为常染色体隐性遗传疾病的高风险夫妇（一般指夫妇双方为相同的常染色体隐性遗传疾病致病基因的携带者），所生育的后代，不管是男胎还是女胎，都有 25% 的可能性患病，有 50% 的可能性为与父母相同的携带者。通过携带者筛查，可以在健康人群中筛查出此类具有隐性单基因病发病风险的家庭，从而减少单基因病的首次发生。 携带者筛查属于一级预防范畴，其防控效果要优于二级预防及三级预防，目前这种筛查手段在临床中的应用价值已经越来越受到重视。在我国，携带者筛查主要针对的疾病是地中海贫血这类的单病种的筛查，而国际上则推荐扩展性携带者筛查。扩展性携带者筛查是指利用高通量测序技术为备孕夫妇提供多个致病基因的一次性筛查，其筛查效率更高，成本也有所降低。 研究证明，扩展性携带者筛查可以一次性进行上百种致病基因的筛查，孙路明教授补充提到扩展性携带者筛查出的具有单基因病发病风险夫妇的比例远远高于唐氏综合征风险夫妇的比例。因此，扩展性携带者筛查是出生缺陷一级预防中的一项重要措施。 但目前，扩展性携带者筛查在我国临床的应用尚未全面普及。孙路明教授认为，其原因主要在于科普教育、患者接受程度以及经济因素几个方面。 首先，扩展性携带者筛查并没有普及的原因可能与科普教育有关，许多夫妇并没有意识到扩展性携带者筛查的重要性，这需要临床工作者加强对大众的科普教育，以提高大众的筛查意识。 其次，对技术的接受程度也是影响其应用的一大因素，即便是对大众进行了科普教育，但可能由于接受教育的程度不同，对技术的理解也不同，从而对技术的接受程度亦不相同。 第三，虽然扩展性携带者筛查与单一病种的携带者筛查相比更具经济效益，但不同的家庭其经济条件有所差异，在技术尚未全面开展的阶段，扩展性携带者筛查对一些家庭来说价格仍然偏高，这也是限制其临床应用的因素之一。 孙路明教授认为，综合各种因素虽然扩展性疾病筛查在我国尚未广泛开展，但随着科普教育的加强和深入，扩展性携带者筛查也会像二级预防中的无创 DNA 检测一样被广泛接受。 适用人群，实现技术价值最大化 孙路明教授表示，扩展性携带者筛查对预防单基因病的首发非常有价值，在备孕期或孕早期进行筛查，对出生缺陷的预防来说也是意义重大。但需要注意的是，筛查主要针对的人群是低危的、健康的人群，并不是生育过出生缺陷儿的高风险人群。如夫妇双方已经出现过不良孕产史或者有家族遗传病史等情况，则需要进行专业的遗传咨询和有针对性的遗传学检测。 扩展性携带者筛查针对的是已知的致病基因，甚至是已知致病基因的致病位点，在低危人群中找到高风险人群，所以需要明确技术的应用人群。孙路明教授提到，目前相关指南与共识均建议，将扩展性携带者筛查用于相对常见、严重致残、缺乏有效治疗手段以及能进行产前诊断的这些疾病的筛查。 筛查的疾病数量和种类取决于多种因素，需要进行相关评估后决定。如针对某一地区开展筛查，可能需要在该地区进行先期调研，了解要筛查的疾病在当地的居民中的携带率是多少，在进行成本效益分析后才能决定大概筛查多少种疾病。 参考文献： 1、中国出生缺陷防治报告（2012） 2、国家卫生健康委员会，国卫办妇幼发〔2018〕19号，《全国出生缺陷综合防治方案》 3、任一昕,乔杰,闫丽盈等.单基因遗传病的胚胎植入前遗传学诊断方法研究进展[J].中华医学遗传学杂志,2017,34(3):443-447. 内容审核：武妙兰，邵澜媛 图文来源：华大基因 |
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