惜哉！索元生物终止IPO，“失败药物拯救工厂”憾别科创板

11月26日，上交所发布公告称，杭州索元生物医药股份有限公司(简称：索元生物)向上交所提交了关于撤回首次公开发行股票并在科创板上市的申请，因此上交所正式终止索元生物科创板IPO的审核。

至此，自2021年6月30日提交科创板IPO申请以来，索元生物此次历时近5个月的科创板IPO申请之旅正式宣告结束。

相比于之前若干家biotech企业IPO的折戟沉沙，此次索元生物终止IPO，引发了行业内一定程度的讨论与惋惜。

当下，“扎堆内卷”和过度的“me-too”已成为不断被诟病的行业积弊，在这样的时代大背景下，索元生物是一家非常值得研究的创新药企业样本。

 

01 失败药物拯救工厂

 

不同于国内众多药企聚集于少数已被验证的可成药靶点进行重复式研发，也不同于国外众多大药企在新靶点的无人区进行高失败风险的探索，索元生物独辟蹊径，专注于从国际大药厂引进经过临床后期失败，但是可以证明其安全性且显示对部分患者有效的候选新药，进行二次开发。

 

简单地说，索元生物利用其独创的生物标志物平台技术，在已失败药物相关的临床样本中，找到可预测药物疗效的生物标志物，根据生物标志物设计全新的临床试验策略，从而将药物推进到上市，解决相应的生物标志物阳性的患者群体的治疗需求。

 

这种模式被形象地比喻成“失败药物拯救工厂”。

 

历史上，不乏有前期失败的药物被这种模式成功地“拯救”，从濒临放弃摇身一变成为重磅药物，最典型的案例是比伐芦定的成功故事。

 

比伐芦定是一种作用可逆的特异性凝血酶抑制剂，最初是Biogen公司在上世纪九十年代投入重金开发，但是一度因为效果不如肝素而面临被放弃的绝境。

 

到了1997年，美国Medicines公司以200万美元加800万美元里程碑费用的代价，从Biogen手中买下比伐芦定所有的权益，包括所有前期临床试验数据和专利等。

 

Medicines公司对前期研发数据和样本进行大量的复杂而精细的分析，发现在所有临床样本中，该药针对急性心绞痛患者比肝素有明显优势。

 

2000年，该药依靠急性心绞痛这个适应症上市，最终为Medicines公司累计带来了超过50亿美元的收入，相比于当初引进这款药物的区区1000万美元，这是一笔可以列为医药行业传奇的交易。

 

索元生物目前绝大部分管线，正是遵循着类似于比伐芦定的研发逻辑：从外部引进经历大量临床试验但是宣告失败的候选药物，在海量的前期研发数据和临床样本中，进行系统而周密的生物标志物发掘工作，试图寻找到以特定的生物标志物或者细分适应症为共同特征的患者亚群，使得候选药物在该部分患者亚群中有显著的药物疗效提升，从而顺利推进到上市，达到“拯救失败药物”的目标。

 

02 为什么是索元生物？

 

无论是从药物经济学的角度，还是解决临床需求的角度，对“失败药物”进行以生物标志物为导向的二次研发，都是一件极具价值的事情，那么，为什么是索元生物可以将这种模式发扬光大呢？

 

欲揽瓷器活，需要金刚钻。

 

在海量的研发数据和临床样本中，进行成功的生物标志物的探索乃至发现，是一项难度系数极高的系统工程，其复杂度和重要性并不亚于新靶点或者新药物分子的发现。

 

索元生物依托对药学、临床医学、分子生物学、生物信息学、基因组学、蛋白质组学、遗传学和统计学等多领域的长期积累与深刻理解，在精准医疗领域持续深耕，形成了一套独特的生物标志物发现平台。

 

也正是因为这一平台，索元生物拥有将失败药物“起死回生”的能力和底气。

 

简而言之，寻找生物标志物最重要的是跨学科的交叉整合能力，有效整合包括生物基因组学和创新药发现在内的多个子学科，需要极强的专业知识和技术know-how的长期积累。

但是到目前为止，行业内大部分公司要么只专注于生物标志物，要么只擅长做创新药发现，但能兼顾生物标志物和创新药物研发的公司不多，能将二者融会贯通用于商业化项目成功开发的公司就更屈指可数了。

 

即使是国际大药厂，其基因组学部门也往往只是一个承担支持功能的附属部门，和药物发现部门并没有进行很好的结合，这也是寻找生物标志物比较困难的原因之一。

 

从国际医药产业的发展历史来看，发现一个能有效提升特定药物治疗效果的生物标志物，其复杂程度与临床意义，并不亚于发现一个全新的药物分子。

大家熟知的肺癌治疗用药易瑞沙，其初始的临床三期也曾失败，原研厂阿斯利康自己并没有成功找到生物标志物，最终由哈佛大学的两家试验室发现EGFR突变是易瑞沙的生物标志物，从而彻底改变了这款药物的命运。

 

新药发现，并不仅仅是一个全新的药物分子的发现，同样关键的是找到适用于这个新分子的适用病人，即我们常说的精准医疗。

就好比是一把钥匙开一把锁，每一个新药（钥匙）都有它对应的适用人群（锁）。

大多数药企都致力于改进钥匙，这就意味着要从临床前做起，又要开启十年的研发里程。而索元生物的策略是保留原来的钥匙，去找适合钥匙的锁，一旦找到，离成功上市就不远了。

 

因而相关的生物标志物的探索与开发，也正逐步成为新药发现的核心环节之一。

 

索元生物寻找生物标志物，采用的是扫描人类基因组，即从30亿个碱基对中找到一个或几个核酸的变异。这个过程无异于大海捞针，需要克服大量的不确定性和研发风险，需要大量原创性的从无到有的探索性工作。

 

成功的生物标志物的发现，毫无疑问是标准意义上的重大源头创新，这也是索元生物与众多简单引进项目做临床试验的“License-in”企业的本质区别所在。

 

03 “失败药物拯救”是一个好的商业模式吗？

 

相比于众多国内药企扎堆有限的热门靶点，进行过度重复的内卷式竞争，索元生物毫无疑问走出了一条独特的发展战略，基于“失败药物”的二次开发，这种商业模式有着独特的优势，也体现了索元生物与众不同的行业洞察。

 

从成本角度而言，相比于引进一款热门的候选药物，引进一款“失败药物”在价格上有着天壤之别。目前市场上一款“License-in”药物价格动辄数亿甚至数十亿，与索元生物引进一款“失败药物”在价格上存在着数量级的差异。换而言之，即使最终研发失败，整体的损失与风险也在可控范围之内。

 

从研发效率而言，临床III期药物通常已经投入大量的前期研发，积累了海量的研发数据以及一定的临床生物样本，在此基础上的二次开发，既可以规避I/II期因为药物安全性而失败的风险，又可以“站在巨人的肩膀上”，基于丰富翔实的前期成果制订新的研发策略并快速推进，相比于从0研发一款新的药物，可以节省相当的工作量，大大缩短研发时间。

 

从竞争策略而言，索元生物的药物一旦成功上市，由于其管线大都是全球首创新药，收获的是全球市场 （目前大部分重磅管线的全球市场数十倍于中国市场）；其主打都是高危淋巴瘤、脑瘤、难治性抑郁等严重未被满足的临床需求，也意味着鲜有竞争对手。

 

更特别的是，索元独特研发模式可以有效规避“me-too”式竞争。

一方面，因为没有生物标志物的原研药已经失败，没有药企会去“me-too”一个失败的药。

另一方面，研发过程中发现的生物标志物，能够申请全新的专利保护，同样享受20年的专利保护期， 而且索元上市药品的标签是只针对通过伴随诊断检测生物标志物阳性的人群。

基于“生物标志物 药物分子”的上市条件，使得其他药企无法绕开受专利保护的生物标志物，可以有效保证专利期内对于市场的独占，因而索元开启了一类全新的药物类别“me-only”。

 

相比于不计引进成本也不考虑未来市场空间的“扎堆”与“内卷”，索元生物的商业模式凸显出了冷静与睿智的战略思考，同时也契合了行业发展的趋势与需求。

 

简单说，国际大药企对这种模式也是甚为欢迎。

 

随着成熟靶点逐步开发完毕，海量的资源被投放到针对新靶点的研发，而新靶点的药物研发的失败概率自然是不言而喻。

 

一般在临床三期试验失败后，国际大药企通常会将该项目团队转做开发其他项目或解散，一般不再对该管线再投入较多资源。

 

而国际大药企将失败的候选药物出售或授权给索元生物后，无需再投入任何资金，如果索元生物将该药研发成功，则国际大药企可以享有里程碑费及销售提成；即使研发失败，国际大药企也不会产生额外损失。

 

所以，索元生物不仅仅是开创一种商业模式，也是在对既有的新药研发环节的一种完善与补充，甚至可以期待索元生物的“二次开发”模式未来会成为药物研发的行业标准，从这个角度讲，索元生物是一个医药研发细分行业的开路者与探索者。

 

04 索元生物的管线

 

索元生物成立近10年以来，基于生物标志物导向的二次开发策略，已经展示出了极具前景的商业潜力，其引进的多款“失败药物”也都在索元生物的潜心开发下取得了不同程度的进展，其中部分管线已经显示了很高的成药概率，DB102就是一个典型的代表。

 

DB102是索元生物2014年从礼来引入的首创新药，DB102 具有诱导肿瘤细胞死亡和阻碍肿瘤细胞增生的直接作用，是一种强效选择性PKCβ抑制剂，目前全球还没有针对PKC全靶点的新药上市。

 

礼来为DB102的开发可谓呕心沥血，其针对多种肿瘤开展了超过60项临床研究，有超过3,000名癌症患者接受了DB102的治疗，获得了大量关于DB102安全性及疗效的数据，但是在关键性的III期临床试验中未达到预期疗效。

 

索元生物在对DB102临床结果进行详细分析后发现，其中有部分病人受益于 DB102 的治疗，因此公司向礼来整体收购DB102项目，获得该药全球权益。

 

公司利用自有技术平台，对礼来III期临床试验样本完成大规模的基因组学分析，发现了一组可预测药效的生物标志物DGM1，DGM1阳性的病人在进行DB102和目前国际一线疗法用药的联合用药后，其生存期相比对照组病人有显著改进。

 

公司目前正在开展DB102的国际多中心III期临床试验。

 

今年4月14日，索元生物甚至将DB102的部分海外权益授权Aytu BioPharma，获得1亿美元的里程碑及销售提成，完成了从“引进来”到“走出去”的商业闭环。

 

目前，在肿瘤领域，索元生物已有两项国际临床3期试验，适应症分别是高危弥补大B淋巴瘤一线治疗及脑胶质瘤（GBM）一线治疗。

 

最近索元生物又成功为其唯一的基因治疗管线DB107发现了新生物标志物DGM7，这也是首个应用在基因疗法的生物标志物。

 

DB102和DB107的组合，为索元生物在GBM领域层次化布局了一、二线治疗，成为GBM治疗领域的全球领导者，同时更验证了索元的生物标志物平台不仅仅局限于小分子药物。

 

在精神疾病领域，针对全新靶点谷氨酸2/3受体的DB103已有三项临床试验在中美展开，并已于2020年为治疗难治性抑郁症的DB104发现了生物标志物DGM4。

DGM4是首个被发现的中枢神经系统疾病的生物标志物，实现了精准医疗应用在中枢神经系统疾病的零突破，也为下一步的关键性临床IIb试验奠定良好的基础，预计于今年底前完成中美两地IND申报，明年启动临床试验。

 

目前，索元生物的产品管线及平台应用已从小分子药物扩展到了基因治疗药物和大分子生物药领域，未来有望成为一个覆盖所有药物类型的“失败药物拯救工厂”, 并实现中国药企从跟跑到领跑的弯道超车。

 

自成立以来，索元生物的商业模式与平台技术，获得了医药产业界与专业投资机构的充分认可，在申报科创板IPO之前，已经完成了累计超过10亿元人民币的多轮融资。

 

05 后会有期

 

此次索元生物终止IPO，暂时原因不得而知，或许是被当成了攒局式的“License-in”项目而错杀，或许是监管层对于新技术与新模式还需要有一个理解和接受的过程，但是这一切不改索元生物的长期发展潜力，也并不影响“失败药物拯救工厂”这一战略的正确性。

 

我们将持续关注索元生物现有管线的新的进展，期待索元生物让更多的失败药物“起死回生”，最终造福患者。

 

同时，我们也将持续关注索元生物的独特模式是否最终能得到资本市场的充分认知与接纳。

 

青山不老，绿水长流，相信资本市场最终将与索元生物后会有期。