《Journal of Neurosurgery》2021年12月17日在线发表台北荣民总医院的Guan-Ying Chiou, Chi-Lu Chiang, Huai-Che Yang,等撰写的《立体定向放射外科联合酪氨酸激酶抑制剂治疗与单独酪氨酸激酶抑制剂治疗非小细胞肺癌脑转移瘤的对比。Combined stereotactic radiosurgery and tyrosine kinase inhibitor therapy versus tyrosine kinase inhibitor therapy alone for the treatment of non-small cell lung cancer patients with brain metastases 》（doi: 10.3171/2021.9.JNS211373. ）
目的:放疗是否和酪氨酸激酶抑制剂(TKI)联合治疗伴脑转移瘤(BMs)，以及有表皮生长因子受体(EGFR)突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者是否比单独使用TKI治疗的更有获益，目前仍存在争议。本研究的目的旨在比较TKI联合立体定向放射外科(SRS)与单独TKI治疗有脑转移瘤和EGFR突变的NSCLC患者的疗效。非小细胞肺癌(NSCLC)是最常见的恶性肿瘤。它也是与脑转移瘤(BMs)相关的最常见的癌症。尽管在全身系统治疗和非小细胞肺癌患者生存率方面取得了进展，脑转瘤移仍然是导致致死致残率的主要原因。大约50%的转移性NSCLC患者在其疾病过程中会受到脑转移瘤的影响。脑转移瘤患者的传统治疗包括切除术、放疗和全身治疗的结合。对于那些有表皮生长因子受体(EGFR)突变的患者，使用酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的靶向治疗可以提高生存率。TKIs通过血脑屏障的能力使这些患者的生存获益。因此，对于有脑转移瘤和EGFR突变的非小细胞肺癌患者，联合放疗和TKI治疗是否比单独TKI治疗更有好处仍然存在争议。全脑放疗(WBRT)和立体定向放射外科(SRS)是脑转移瘤的主要放射治疗方法。WBRT和SRS之间的选择往往取决于疾病负荷。随着SRS治疗在脑部病变治疗中的作用不断扩大，由于其无创性和对邻近正常脑实质的辐射保护能力，SRS治疗已成为越来越受欢迎的治疗选择。虽然有这些吸引人的特点，与SRS治疗相关的并发症也不容忽视。因此，在TKIs靶向治疗中加入SRS是否能改善患者的预后，值得进一步研究。本回顾性研究的目的旨在比较TKI和SRS联合治疗与单独TKI治疗合并脑转移瘤和EGFR突变的NSCLC患者的疗效。方法:选择连续的EGFR突变的NSCLC患者和TKIs治疗的脑转移瘤患者纳入本研究。患者纳入标准为:1)病理组织学诊断NSCLC，2)确认有EGFR突变，3)MRI上存在一个或多个脑转移瘤，4)脑转移瘤接受TKI治疗，5)临床和神经影像学随访。未接受TKI治疗和非小细胞肺癌以外对的脑转移瘤患者被排除在外。根据SRS将患者分为两组:单纯TKI治疗组(I组)和SRS与TKI联合治疗组(II组)。将SRS或TKI作为挽救性治疗的患者和既往有脑转移瘤放疗史的患者排除在外。使用Kaplan-Meier分析比较肿瘤控制(肿瘤体积增加<10%）率和总体生存率(OS)。使用多变量Cox回归分析确定肿瘤控制率和OS的独立预测因子。
SRS治疗使用(Elekta AB)Leksell Gamma Unit Model 4C型或Perfexion型设备进行。我们医院使用的技术以前已经详细介绍过。在监测麻醉下放置Leksell头架，所有患者均行薄层立体定向MRI检查。使用GammaPlan软件(Elekta AB)进行剂量计划。记录所有伽玛刀放射外科(GKRS)治疗参数，包括治疗体积、边缘剂量和最大剂量。进行GKRS治疗时使用立体定向MRI计算肿瘤体积和最大肿瘤直径。对于剂量方案，我们遵循放射治疗肿瘤组（the Radiation Therapy Oncology Group ）和日本研究组的建议:GKRS剂量随病灶大小而变化(≤20 mm的病灶为22-25 Gy, >20 mm的病灶为18-20 Gy)。结果:研究队列共280例患者(I组90例，II组190例)，II组累积肿瘤控制率高于I组的 (36个月时79.8% vs 31.2%;p<0.0001)。I组和II组的累积总体生存（OS）率具有可对比性(36个月时43.8% vs 59.4%， p = 0.3203)。肿瘤控制的独立预测因子是年龄较大(p <0.01, HR 1.03)，脑转移瘤数目较少(p<0.01, HR 1.09)，无颅外转移(p<0.02, HR 0.70)，以及SRS和TKI联合治疗(p<0.01,HR 0.25)。OS的独立预测因素是脑转移瘤数目较少(p <0.01, HR 1.04)和较高的Karnofsky一般状态评分(p<0.01,HR 0.97)。
讨论：TKIs + SRS在肿瘤控制和OS中的获益本研究比较了SRS联合TKI治疗和单独TKI治疗EGFR突变NSCLC患者的放射影像学和临床结果。SRS是否比单独TKI治疗带来额外的获益，在这个患者队列中仍存在争议。我们的研究结果表明，在TKI治疗中加入SRS与有EGFR突变的NSCLC患者的肿瘤控制率提高相关。然而，在TKI治疗中加入SRS并没有改善OS率。在我们目前的研究中，较少的颅内转移灶是肿瘤控制和OS的唯一阳性预后因素。TKI治疗维持了基线OS率，而SRS的加入加强了颅内肿瘤的控制。对OS无效,在某种程度上,可以归因于在我们组的相对高比例的有颅外转移患者和疾病负荷，(I组为78.9%，II组为51.1%)。二分法(yes和no)不能反映真正的颅外转移的广泛性和严重性。102例死亡;80例(78%)患者死于颅外转移，6例(6%)死于颅内转移，16例(16%)死于病因不明。两组患者大多死于颅外转移，而颅内疾病进展是少数患者的死亡原因。与I组相比，II组更多的患者死于颅外转移(88.5% vs 63.4%， OR 4.45, p = 0.003)。II组患者的肿瘤控制优于颅外疾病负担，但生存率较低的原因仍不确定。在我们的研究中，脑转移瘤的数目是影响患者生存的预后因素，这意味着在一定程度上，早期发现颅内病变与通过某种治疗方式控制颅内进展同样重要。颅内转移瘤的平均数目在I组和II组有显著差异(5.5 vs 4.1)。Routman等人进行了一项回顾性研究，比较了2 - 4个脑转移患者vs5个或5个以上脑转移瘤患者的OS和预后因素，并进行了SRS治疗。在单因素分析中，2 - 4个脑转移瘤患者的中位OS比5个或5个以上脑转移瘤患者的中位OS更长(8.1个月vs 6.2个月，p = 0.0136)，而在多因素分析中，病变数目对OS无显著影响。作者的结论是脑转移的数目可能不是SRS候选的最决定性因素。另一项回顾性研究显示了类似的结果:2 - 4个脑转移组的中位OS略长于5 - 15个脑转移组(8.1 vs 7.2个月，p= 0.0010)。作者的结论是，精心挑选的5 - 15个脑转移患者并不是单独SRS的不利候选人。我们遵循当前的医疗标准(即SRS用于治疗少数的转移性脑瘤[≤5个脑转移瘤])，而I组(仅TKIs组)颅内转移的显著增加可能反映了医生对临床实践的选择。对有于EGFR突变和脑转移的NSCLC患者的最佳治疗策略仍存在争议。表4显示了最近一系列TKI联合或不联合SRS治疗用于肿瘤控制和OS的结果。Zhang等人报道了单独的EGFR-TKIs对于有EGFR突变的NSCLC脑转移瘤足够有效，其依据是接受后续脑放疗和未接受放疗的患者中位OS没有显著差异。Kim等人也报道，与SRS单独治疗相比，SRS和EGFR-TKI联合治疗有EGFR突变的NSCLC脑转移瘤没有额外的获益。SRS联合EGFR-TKI治疗的中位OS和疾病控制率分别为27.1个月和83.3%，与使用SRS单独治疗的中位OS和疾病控制率相比无显著差异。Magnuson等人证明，在有EGFR突变的NSCLC脑转移瘤患者中，SRS后加EGFR TKI治疗与最长的OS相关，而使用先期EGFR-TKI治疗和延迟SRS或放疗导致较低的OS。我们提供了大量有EGFR突变的NSCLC脑转移瘤患者。我们目前的数据显示，SRS联合EGFR-TKI治疗和EGFR-TKI单药治疗的OS无差异，而联合治疗24个月后的肿瘤控制率有显著差异。因此，SRS可能在控制有EGFR突变的NSCLC的颅内转移中发挥作用，而EGFR-TKI治疗确实有助于OS和颅外疾病控制。虽然同时使用TKIs和SRS并没有显著延长生存期，但我们的数据显示，两种方式的互补效应在广泛的颅外疾病负荷方面提供了更好的肿瘤控制，从而维持了生活质量。有一些新出现的SRS和EGFR TKI联合治疗伴有脑转移的NSCLC患者的临床试验。I期临床试验(标识码。NCT03535363, ClinicalTrials.gov)通过研究SRS治疗大的脑转移瘤的控制，使用奥西替尼研究对微小转移刘的控制，目前正在积极进行中，等待招募。还有一个随机II期试验(标识符编号。NCT03497767)比较了诊断有EGFR突变NSCLC脑转移瘤患者或在一线EGFR-TKIs治疗中发生，单独使用奥西替尼与SRS加奥西替尼对颅内疾病控制的影响。此外，另一项开放标签、多中心、随机的II期研究(标识符编号为。NCT03769103)将评估单独使用奥西替尼治疗脑转移瘤，与SRS加奥西替尼治疗新诊断的EGFR阳性肺癌患者进行比较。这些正在进行的随机试验可能有助于阐明SRS与EGFR TKIs联合治疗非小细胞肺癌脑转移瘤的疗效。值得一提的是，奥西替尼被批准用于有EGFR 突变NSCLC的二线治疗。有效和互补的EGFR TKIs可能提供有价值和经济的治疗选择。TKIs的辐射敏感性EGFR突变与脑转移瘤及其早期进展独立相关。预先接受SRS治疗的患者可能具有保护和预防作用。先期SRS治疗可能与EGFR TKIs或其他机制破坏的血脑屏障(BBB)产生协同效应。先前的一项研究研究了奥西替尼联合电离辐射对EGFR t790m突变型NSCLC (NCI-H1975)的体内外治疗效果。作者证明，奥西替尼抑制辐照后的增殖和克隆性生存，降低辐照细胞的G2/M期阻滞，并以浓度和时间依赖的方式延迟DNA损伤修复。奥西替尼联合照射还能阻断EGFR (Tyr1068/Tyr1173)、蛋白激酶B和细胞外信号调节激酶的磷酸化，提高照射荷瘤裸鼠的抗肿瘤活性。奥西替尼穿过血脑屏障，具有靶向的细胞毒性，可能在EGFR t790m突变的NSCLC中作为放射增敏剂。另一项研究还表明，在NSCLC脑转移患者接受伽玛刀治疗后，EGFR激酶结构域突变和EML4-ALK易位是辐射敏感的NSCLC基因型。因此，SRS和TKI联合治疗的基本原理是基于它们在辐射敏感性和BBB外显率方面的协同效应。结论:TKI联合SRS治疗和不联合SRS治疗的总体生存（OS）率无明显差异，但SRS加入TKI治疗后，颅内肿瘤控制得到改善。附加SRS治疗对生存率的影响不足可能是由于颅外疾病进展。建议在TKI治疗中加入SRS治疗以控制脑转移瘤和EGFR突变的NSCLC患者的颅内疾病。潜在的获益可能包括预防神经功能障碍和癫痫。未来的前瞻性研究可能有助于阐明SRS治疗对这些患者的临床结果的益处。
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