起底诺奖端粒研究百年进展：我们离120岁还有多远？

目录

 

01	崭露萌芽： 端粒与端粒酶被发现
02	野蛮生长： 端粒研究大突破， 机制、调控百花齐放
03	登峰造极： 荣膺诺奖，但前方任重道远
04	拨动时钟： 干预端粒能让我们走得更远吗？

世间万物皆有度量，小到细胞尺寸，大到生命长度。本期推文中，我们要为大家介绍的主角便是可度量生命长度、聊衰老如何也绕不过去的“细胞生命时钟”——端粒。

如今，我们已非常清楚端粒对生物体衰老的重大意义[1-3]，然而在多年前被意外发现的它，一度被认为是无用的“垃圾DNA”[4]。究竟是怎样一段历程，让端粒打怪升级、荣登“生命时钟”宝座？

同时令人深感好奇，端粒这块“钟表”的转动有无可能被调控，甚至被倒拨？答案就在时光派大咖课，姜茶将为你细数端粒干预二三事。点击文末阅读原文，直达对话现场。

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（第一期）

崭露萌芽：

端粒与端粒酶被发现

端粒的最初发现可以追溯到20世纪30年代，美国遗传学先驱McClintock和Muller在试验中分别发现，玉米与黑腹果蝇的染色体末端非常稳定，不会在断裂后发生融合[5-6]。并且，Muller发挥语言天赋，取希腊语“telos”（结束）和“meros”（部分），将这一特殊结构命名为“Telomere”。

图注：两位端粒结构的发现者。左图为Barbara McClintock，右图为Hermann Muller

时间一晃过去30年，1961年，一位初出茅庐的青年学者意外发现，细胞在体外培养时只能分裂有限次（50±10次），提出“细胞无法永生”的言论[7]，打破了当时学界普遍认同的“细胞永生”观点[8]，一时激起千层巨浪。

这位青年就是抗衰界“祖师爷”Hayflick，其提出的“海夫利克极限”让他声名鹊起，名气甚至盖过了早前两位端粒发现者。

图注：“海夫利克极限”提出者Leonard Hayflick

自此，科学界对细胞微观领域的探索便加快了步伐。10年后，美国学者Watson[9]与Olovnikov[10]先后提出的DNA复制不对称性问题，预测每次细胞分裂都会导致一条链上末端的染色体片段丢失，引入了“末端复制问题”。

图注：提出“染色体末端复制问题”的两位科学家。

左图为J. D. WATSON，右图为A.M.Olovnikov

拓展阅读

染色体末端复制问题

DNA是有方向性的双链螺旋结构，当复制开始前，DNA的两条链会在解旋酶作用下分开，分别作为模板，依照“碱基互补原则”合成新链。在解旋同时，复制也随之开始，且新链只能按固定的方向合成：永远从母链的3’端开始。

因此，先导链上（母链方向为3’-5’），只需引物起个头，子代DNA就能畅通无阻连续复制。但后随链上（母链方向为5’-3’），受制于解旋与合成方向相悖，后代DNA只能通过多个引物分段引导合成，在引物降解后，DNA聚合酶又会将这些冈崎片段连接起来，形成连续的子代DNA。

然而，当消除所有冈崎片段前的引物后，后随链3’端的最后一个片段，由于缺乏前方定位序列，原有引物的空缺处无法填补。因此，后随链“诞下”的子代DNA，相比“兄弟的孩子”，在末端要短上一截。

图注：染色体末端复制问题示意图

在同科学家Gall合作揭示了四膜虫的端粒序列后[11]，美国学者Blackburn又与另一位杰出的女性科研工作者Greider，共同发现端粒酶，让DNA重复序列“接到”染色体末端，延长端粒长度[12]。

端粒酶的发现，让人们有了大胆的猜测，或许端粒是可干预的？这也加速推动了端粒在生物学机制及调控方面发展。

图注：四膜虫端粒序列与端粒酶的发现者。由左到右，依次为：Joseph. G. Gall、Elizabeth H. Blackburn、Carol W. Greider

野蛮生长：

端粒研究大突破，机制、调控百花齐放

转眼间，20世纪到了最后十年，经过半个多世纪的发展，端粒领域迎来了久违的大爆发。

1990年，Harley、Futcher、Greider三位科学家联手，发现人类成纤维细胞在体外培养时，端粒会随细胞分裂缩短，且短端粒积累最终触发了“海夫利克极限”。

至此，端粒与生命极限算是正式联系在一起，原来这个染色体末端的“帽子”结构，竟是决定生命终点的关键所在。与此同时，这也宣告人类延长端粒的研究大幕被徐徐拉开。

图注：三位发现成纤维细胞不断分裂中伴随端粒缩短现象的科学家。由左到右，依次为：Calvin B. Harley、Bruce Futcher、Carol W. Greider

当明确端粒酶构成后[14]，1997年，由西班牙著名学者Maria. A. Blasco主导，全球首个端粒酶编辑模型小鼠诞生，且随后被广泛运用于多项研究中[15]。

图注：全球首个端粒酶编辑模型小鼠的缔造者

——Maria. A. Blasco

除了开发模型小鼠，人类开始尝试在细胞层面过表达端粒酶，毕竟作为能延长端粒的特殊酶，它真的可能是撬动生命极限的“支点”！1998年，研究人员通过激活人类原代细胞中端粒酶，惊喜发现细胞有了无限复制的潜力，并能保持正常核型[16]。

然仅仅一年后，另一项试验却声称，若细胞内端粒酶与致癌基因被同时激活，细胞就会发生恶性转化（即细胞癌变），且端粒酶过表达一定程度上还促进了细胞癌变[17]。

图注：率先尝试在细胞中过表达端粒酶的两位科学家。上图为Andrea Bodnar，下图为Robert A. Weinberg

幸福（细胞永生）来得太突然，梦碎（可能致癌）又同一阵风，通过激活端粒酶去延长端粒，究竟是对抗衰老的“纯洁天使”，还是一不留神就促癌的“笑面恶魔”？

针对这一问题，以Blasco教授为代表，一众学者们也开始了探索，发现激活小鼠端粒酶表达后，其健康期、寿命长度都被显著延长，多数与衰老相关疾病的发生也被推迟，并且未发现该基因疗法存在任何负面效果[18-20]。

尽管如此，过表达端粒酶的基因疗法目前还仅停留在小鼠试验中，未来能否真正大规模应用于临床治疗，满足人类延长端粒、收获更长健康生命期的夙愿，还待更多高等级临床试验论证。

图注：使用激活端粒酶的基因疗法后，小鼠中位及最大寿命寿命均得到延长。图源[18]

登峰造极：

荣膺诺奖，但前方任重道远

鉴于“发现端粒和端粒酶是如何保护染色体”这一重要研究成果，2009年，Elizabeth Blackburn、Carol W. Greider以及Jack Szostak三位科学家被授予诺贝尔生理学或医学奖，评委会更是给予端粒“有望揭开衰老与癌症奥秘”的高度评价。

荣膺科学界最高嘉奖，不仅是对学者们多年工作成果的肯定，更是让端粒，这个蛰伏在染色体末端的“防磨垫”结构，第一次走进普罗大众们的视野。

但想达到“诺奖期待”并非易事，无论癌症，还是人人无法逃避的衰老，依靠端粒去彻底解答其中困惑，绝无可能仅朝夕之间。

尽管前路漫漫，但端粒研究一如长夜中点点星光，发展势头令人欣喜。如今，已位列“九大衰老标识”宝座的端粒，被发现能驱动或放大其他衰老因素效应，并在反馈机制下，加速自身缩短[21]。

图注：衰老的九大标识，至今仍是衰老研究领域权威

（时光派汉化）

拨动时钟：

干预端粒能让我们走得更远吗？

端粒与衰老息息相关，但由于多方面因素（如端粒稳定性）限制，我们不可能在生命初期就拥有一个很长的端粒，并且，端粒随衰老逐渐缩短，这一客观现实我们也无法改变。那这是否意味，面对端粒变化与衰老，我们根本无计可施？

未必！虽说衰老是一个“程序化”过程，但这个程序的进程完全可被干预！钟南山院士曾在一次公开讲座中提及，认为根据端粒学说计算，人类的最长寿命可以达到120岁。然而，距离这一数字，我们显然还差的很远。

那么，生活中究竟哪些因素加速了端粒缩短，让我们老得更快，又有哪些干预措施是当下就可入手、延长保护端粒的安全方法？

能解答一切疑问的答案，都在本期“时光派携大咖讲衰老珍藏版系列课程”中！我们极为荣幸邀请到端粒领域权威Maria Blasco教授空降课堂，带来端粒研究前沿进展，并有时光派作者姜茶携手为您科普端粒干预措施。

此外，时光派独家推出的时光尺-专业版（TRF+FISH技术）及居家版（PCR技术）端粒检测，可助力端粒长度“可视化”，并能及时掌握端粒损伤等更重要指标，评估个体衰老，知衰老后抗衰老。

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在衰老中无法被绕过的端粒，必将成为我们对抗衰老的一把利刃。

此外，本期课程还邀请TAME（二甲双胍靶向衰老）研究“掌舵人”Nir Barzilai教授，与时光派作者怀瑾共同讲述AMPK通路及其干预措施，多箭齐发，狙击衰老。

*特别声明：本付费形式已征得所有演讲嘉宾同意；且本视频所得利润的50%将按照时光派惯例捐出以支持国内的抗衰老研究，余下大部将用于邀请教授开展科普讲座。

时光派深感，在国内外衰老研究如火如荼、日新月异的当下，将“衰老可防、可预”的理念传播，让亿万国人积极看待衰老，刻不容缓。作为国内衰老行业中坚力量，我们有责任、有义务担此重任。如能通过本期课程，让您对衰老的认识更近一步，我们将不胜荣幸。

—— TIMEPIE ——

参考文献

[1] Shammas M. A. (2011). Telomeres, lifestyle, cancer, and aging. Current opinion in clinical nutrition and metabolic care, 14(1), 28–34. https:///10.1097/MCO.0b013e32834121b1

[2] Mather, K. A., Jorm, A. F., Parslow, R. A., & Christensen, H. (2011). Is telomere length a biomarker of aging? A review. The journals of gerontology. Series A, Biological sciences and medical sciences, 66(2), 202–213. https:///10.1093/gerona/glq180

[3] Blackburn, E. H., Epel, E. S., & Lin, J. (2015). Human telomere biology: A contributory and interactive factor in aging, disease risks, and protection. Science (New York, N.Y.), 350(6265), 1193–1198. https:///10.1126/science.aab3389

[4] Pennisi E. (2012). Genomics. ENCODE project writes eulogy for junk DNA. Science (New York, N.Y.), 337(6099), 1159–1161. https:///10.1126/science.337.6099.1159

[5] Creighton, H. B., & McClintock, B. (1931). A Correlation of Cytological and Genetical Crossing-Over in Zea Mays. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 17(8), 492–497. https:///10.1073/pnas.17.8.492

[6] Muller, H. J. (1938). The remaking of chromosomes. The Collect. Nat., 8, 182–198.

[7] HAYFLICK, L., & MOORHEAD, P. S. (1961). The serial cultivation of human diploid cell strains. Experimental cell research, 25, 585–621. https:///10.1016/0014-4827(61)90192-6

[8] Carrel, A., & Ebeling, A. H. (1921). AGE AND MULTIPLICATION OF FIBROBLASTS. The Journal of experimental medicine, 34(6), 599–623. https:///10.1084/jem.34.6.599

[9] Watson J. D. (1972). Origin of concatemeric T7 DNA. Nature: New biology, 239(94), 197–201. https:///10.1038/newbio239197a0

[10] Olovnikov A. M. (1973). A theory of marginotomy. The incomplete copying of template margin in enzymic synthesis of polynucleotides and biological significance of the phenomenon. Journal of theoretical biology, 41(1), 181–190. https:///10.1016/0022-5193(73)90198-7

[11] Blackburn, E. H., & Gall, J. G. (1978). A tandemly repeated sequence at the termini of the extrachromosomal ribosomal RNA genes in Tetrahymena. Journal of molecular biology, 120(1), 33–53. https:///10.1016/0022-2836(78)90294-2

[12] Greider, C. W., & Blackburn, E. H. (1985). Identification of a specific telomere terminal transferase activity in Tetrahymena extracts. Cell, 43(2 Pt 1), 405–413. https:///10.1016/0092-8674(85)90170-9

[13] Harley, C. B., Futcher, A. B., & Greider, C. W. (1990). Telomeres shorten during ageing of human fibroblasts. Nature, 345(6274), 458–460. https:///10.1038/345458a0

[14] Harrington, L., McPhail, T., Mar, V., Zhou, W., Oulton, R., Bass, M. B., Arruda, I., & Robinson, M. O. (1997). A mammalian telomerase-associated protein. Science (New York, N.Y.), 275(5302), 973–977. https:///10.1126/science.275.5302.973

[15] Blasco, M. A., Lee, H. W., Hande, M. P., Samper, E., Lansdorp, P. M., DePinho, R. A., & Greider, C. W. (1997). Telomere shortening and tumor formation by mouse cells lacking telomerase RNA. Cell, 91(1), 25–34. https:///10.1016/s0092-8674(01)80006-4

[16] Bodnar, A. G., Ouellette, M., Frolkis, M., Holt, S. E., Chiu, C. P., Morin, G. B., Harley, C. B., Shay, J. W., Lichtsteiner, S., & Wright, W. E. (1998). Extension of life-span by introduction of telomerase into normal human cells. Science (New York, N.Y.), 279(5349), 349–352. https:///10.1126/science.279.5349.349

[17] Hahn, W. C., Counter, C. M., Lundberg, A. S., Beijersbergen, R. L., Brooks, M. W., & Weinberg, R. A. (1999). Creation of human tumour cells with defined genetic elements. Nature, 400(6743), 464–468. https:///10.1038/22780

[18] Bernardes de Jesus, B., Vera, E., Schneeberger, K., Tejera, A. M., Ayuso, E., Bosch, F., & Blasco, M. A. (2012). Telomerase gene therapy in adult and old mice delays aging and increases longevity without increasing cancer. EMBO molecular medicine, 4(8), 691–704. https:///10.1002/emmm.201200245

[19] Bernardes de Jesus, B., Schneeberger, K., Vera, E., Tejera, A., Harley, C. B., & Blasco, M. A. (2011). The telomerase activator TA-65 elongates short telomeres and increases health span of adult/old mice without increasing cancer incidence. Aging cell, 10(4), 604–621. https:///10.1111/j.1474-9726.2011.00700.x

[20] Bär, C., Povedano, J. M., Serrano, R., Benitez-Buelga, C., Popkes, M., Formentini, I., Bobadilla, M., Bosch, F., & Blasco, M. A. (2016). Telomerase gene therapy rescues telomere length, bone marrow aplasia, and survival in mice with aplastic anemia. Blood, 127(14), 1770–1779. https:///10.1182/blood-2015-08-667485

[21] Chakravarti, D., LaBella, K. A., & DePinho, R. A. (2021). Telomeres: history, health, and hallmarks of aging. Cell, 184(2), 306–322. https:///10.1016/j.cell.2020.12.028