Nature子刊两连发：精准锁定促肥伤脑的肠菌代谢物 | 热心肠日报

今天是第2037期日报。

Nature子刊：一种菌群代谢物可促进食源性肥胖

Nature Metabolism[IF:13.511]

① 对比无菌（GF）和有菌（CV）小鼠，鉴定出存在于多种组织（肝/肠/血液）及线粒体中的菌群相关代谢物δ-三甲铵基戊内盐（VB）；② 体内外实验表明，VB可由多种细菌生成，并通过减少细胞肉毒碱和线粒体长链酰辅酶A，来抑制线粒体脂肪酸氧化；③ 补充VB加剧了吃西式饮食（而非对照饮食）的GF和CV小鼠的内脏脂肪积累和脂肪肝，这与不同饮食下VB对肝脂和线粒体代谢相关基因的差异性调控有关；④ 人类中，血浆VB水平与肥胖、内脏脂肪和脂肪肝相关。

Microbial metabolite delta-valerobetaine is a diet-dependent obesogen
12-20, doi: 10.1038/s42255-021-00502-8

【主编评语】肥胖及其相关代谢紊乱与肠道菌有关。Nature Metabolism发表的一项最新研究，在小鼠中鉴定出一种肠道菌群代谢物δ-三甲铵基戊内盐（δ-valerobetaine），其化学结构与三甲胺TMA的前体γ-丁酰甜菜碱（又称γ-三甲铵基丁内盐）相似。进一步研究表明该代谢物能加剧西式饮食诱导的肥胖和脂肪肝，并揭示了相关分子机制。对临床样本的分析显示，血液中该代谢物的水平与肥胖表型相关，提示其或许在人类中也有促肥胖作用。这些发现不仅揭示了食源性肥胖中的一种新的菌群-宿主互作机制，也为基于菌群的肥胖相关代谢疾病的个性化干预带来新启示。（@mildbreeze）

Nature子刊：一种菌群衍生代谢物，促进老年小鼠的大脑功能衰退

Nature Aging[IF:N/A]

① 小鼠中，移植年轻鼠的粪便菌群可改善老年鼠的肠道菌群紊乱和认知障碍，该作用不依赖于小神经胶质细胞；② 代谢组学分析发现，老年鼠大脑和血液中的菌群衍生代谢物δ-三甲铵基戊内盐（VB）升高，人类的血液VB水平也与年龄正相关；③ 鉴定出与小鼠大脑VB水平显著相关的11个细菌分类单元（3个正，8个负）；④ VB导致内侧前额叶皮质突触传递和神经网络活动紊乱（自发抑制性突触后电流频率增加），注射VB可损害小鼠的学习和记忆功能。

Microbiota-dependent increase in δ-valerobetaine alters neuronal function and is responsible for age-related cognitive decline
12-20, doi: 10.1038/s43587-021-00141-4

【主编评语】肠道菌群随衰老而改变，菌群的这种变化与衰老相关认知衰退有密切关联，然而其背后的机制仍需深入研究。Nature Aging发表的一项最新研究，发现移植年轻小鼠的肠道菌群能减轻老年小鼠的认知衰退，并鉴定出一种随年龄增长而升高的菌群相关代谢物δ-三甲铵基戊内盐（δ-valerobetaine），并进一步证实这种代谢物能损害大脑认知功能。该研究揭示了肠道菌群驱动大脑衰老的一种新机制，为研发改善衰老相关认知衰退的干预方法提供了新线索。（@mildbreeze）

补充Akk菌促进小鼠健康老化

Microbiome[IF:14.65]

① 小鼠中，肠道菌群在老化过程中动态变化，老龄鼠Akk菌等丰度较低，参与丁酸和GABA合成的通路减少；② 3种恢复青春干预（同笼饲养、联体共生、血清注射）可改善老化小鼠的肠功能、减轻炎症，伴随肠道菌群的改变，使Akk菌等年轻相关细菌增多、衰老相关细菌减少，丁酸和GABA相关通路增加；③ 口服Akk菌可改善老化小鼠的肠道表型，增强肠屏障完整性和肠细胞增殖再生能力，延长健康寿命（改善认知功能、减少虚弱和肌肉萎缩）。

Ageing and rejuvenation models reveal changes in key microbial communities associated with healthy ageing
12-15, doi: 10.1186/s40168-021-01189-5

【主编评语】肠道菌群与衰老相关疾病存在关联。Microbiome近期发表的一项研究在小鼠中分析了老化过程中的肠道菌群变化，以及3种恢复青春的干预方法（与年轻小鼠同笼饲养、联体共生或注射年轻鼠血清）对肠道菌群和老化相关表型的影响，揭示了老化过程中的关键肠道细菌类群和菌群功能的变化，并发现通过口服Akk菌能增加老年小鼠的健康寿命，为开发促进健康老龄化的干预方法带来新启示。（@mildbreeze）

Nature：复旦大学与多国合作构建全球微生物基因集并揭示其生物地理分布模式

Nature[IF:49.962]

① 本研究构建迄今为止最全面的全球微生物基因集，其涵盖了肠道、口腔、皮肤、海洋、土壤等14种微生物栖息地，得到了包含3.03亿个物种级的基因；② 大多数基因都是栖息环境特异性的，丰富度模式因栖息地而异，揭示了微生物基因与栖息环境的重要关联；③ 大多数单基因簇是出现频率低于0.1%的罕见基因，虽然观察到很多变异，但大多数变异并不是对环境的适应，而是由所谓的“中性进化”驱动(变异只是随机的结果)，而不是达尔文选择导致的。

Towards the biogeography of prokaryotic genes
12-15, doi: 10.1038/s41586-021-04233-4

【主编评语】复旦大学人类脑智能科学与技术研究院青年研究员路易斯·佩德罗·科埃略（Luis Pedro Coelho）、教授赵兴明、名誉教授皮尔·伯克（Peer Bork）与来自德国、西班牙、美国、英国等多国科学家合作研究，基于全球菌群的概念，将地球上不同栖息地的微生物作为统一系统，运用人工智能技术对1.3万个公开宏基因组样本进行挖掘，构建了迄今为止最全面的全球微生物基因集 ，为全球菌群研究迈出了重要一步。该研究同时发现，大多数基因具有栖息地特异性，跨越多栖息地的基因主要富集在抗生素耐药性基因和移动遗传元件。该研究对于理解抗生素抗性的产生，以及未来抗菌药物的研发具有重要的意义，对于理解微生物与人类健康的关系具有重要的作用，该研究将为地球生态研究和人类健康研究做出重要贡献。（@刘永鑫-中科院-宏基因组）

Nature子刊：如何对微生物群落进行基因编辑？

Nature Microbiology[IF:17.745]

① 开发出ET-seq（environmental transformation sequencing）方法，能识别、量化微生物群落中各物种获取和整合外源DNA的能力，并为其提供合适的DNA递送方法；② RNA引导的CRISPR-Cas转座酶（DART）系统，可将DNA插入经ET-seq鉴定的细菌中，实现群落中细菌和位点特异性的基因编辑；③ ET-seq和DART联用，可直接分析土壤微生物群落中的基因适应性和功能，并能对肠道细菌进行物种和位点特异性编辑，评估非模式细菌的基因适应性，富集目标菌群。

Species- and site-specific genome editing in complex bacterial communities
12-06, doi: 10.1038/s41564-021-01014-7

【主编评语】了解微生物基因功能依赖于遗传操作在微生物中的应用。然而，绝大多数细菌和古菌仍未培养，因此无法使用传统的遗传操作方法对这些生物及其相互作用进行研究。Nature Microbiology近期发表的研究成果，开发出一种方法，可以同时编辑不同微生物群落中的多个生物体的基因，这是编辑肠道或植物等微生物群落的第一步。在本研究中，研究人员首先开发了一种ET-seq（environmental transformation sequencing）方法，用于评估哪些微生物是可编辑的。接着利用RNA 引导的 CRISPR-Cas 转座酶在基因中添加“条形码”，进而实现基因的插入、跟踪，并评估插入的效率和特异性。利用该方法可以编辑微生物群落，并进一步理解和控制微生物群落。（@nana）

刘小敏+张涛+贾慧珏：基因决定口腔微生物组组成

Cell Discovery[IF:10.849]

① 首次对1915个人舌背、唾液宏基因组数据和基因组进行了关联分析，发现五个遗传位点与口腔微生物组具有关联性；② 基于1439人的队列分析，验证了其中四个位点与口腔微生物的关联；③ APPL2、SLC2A9、OR11H1和LOC105371703的特定SNP分别与舌苔菌Prevotella jejuni等、OribacteriumuSGB 1215等、F0422 uSGB 392和Eggerthia相关；④ 宿主miRNAs具有调控特定口腔细菌生长的能力；⑤ 基因组和微生物组数据的机器学习可用于预测牙周疾病。

Metagenome-genome-wide association studies reveal human genetic impact on the oral microbiome
12-07, doi: 10.1038/s41421-021-00356-0

【主编评语】人类口腔内有超过十亿的口腔微生物组，这些微生物不仅仅在口腔中发挥重要的作用。而且可以通过吞咽的方式进入消化道的其他位置，例如肠道，从而影响肠道微生物组，对人体的健康产生重要的影响。多个宏基因组研究均提示，口腔微生物组与风湿性关节炎、结肠癌、2型糖尿病等疾病有一定的关系。肠道微生物组的研究发现，人类遗传因素与肠道微生物组组成具有相关性。但是，高度动态变化的口腔微生物组是否也与宿主遗传因素具有一定的相关性呢？这一问题目前尚没有证据证明。近期深圳华大生命科学研究院刘小敏、张涛和贾慧珏作为共同通讯作者，在Cell Discovery上发表的最新工作，首次通过大样品基因组测序探索了宿主基因组对口腔微生物的影响，发现了5个影响口腔微生物组的显著性位点，并应用人工智能学习的方法探索了基因组和微生物对牙周疾病的预测性能，取得了较好的结果。（@Zhonghua）

戴磊团队：老年小鼠移植肠道菌群的建立和恢复

iScience[IF:5.458]

① Abx抗生素处理的老年小鼠（20个月龄），进行自体或异体（不同供应商的2个月龄小鼠）粪菌移植（FMT），观察其肠道菌群重建及弹性；② Abx抗生素处理后8周内，老年小鼠菌群多样性和结构无法自发恢复到原始水平；③ 自体或异体FMT后，老年小鼠在抗生素处理21天后多样性完全恢复，结构恢复到供体相似水平；④ FMT对老年小鼠的肠道宏基因组和结肠转录组存在长期影响；⑤ 与自体FMT相比，异体FMT后建立的菌群在DSS诱导结肠炎期间的恢复力更差。

Establishment and Resilience of Transplanted Gut Microbiota in Aged Mice
12-17, doi: 10.1016/j.isci.2021.103654

【主编评语】中国科学院深圳先进技术研究院的戴磊团队在iScience上发表文章，发现自体和异体粪菌移植均可恢复老年小鼠的肠道菌群，并影响宿主基因表达谱。而且，与自体FMT相比，异体FMT建立的肠道菌群在DSS诱导的结肠炎症期间弹性较差，恢复力较弱。研究结果强调需要监测移植肠道菌群的长期稳定性，并在必要时进行多重FMT。（@章台柳）

西苑医院：菌群干预治疗对慢性肾病患者的影响

Advances in Nutrition[IF:8.701]

① 纳入14项随机对照试验（共513名慢性肾病患者）进行荟萃分析，总结菌群干预治疗（益生菌、益生元或合生制剂）对患者的循环IS及PCS浓度的影响；② 相比于安慰剂，菌群干预治疗对循环IS浓度无显著影响，但可显著降低循环PCS浓度；③ 亚组分析显示，补充益生元及合生制剂可显著降低循环PCS浓度，而补充益生菌对循环PCS浓度无显著影响；④ 菌群干预治疗时长与治疗效果无显著关联。

Effects of Microbiota-driven Therapy on Circulating Indoxyl Sulfate and P-cresyl Sulfate in Patients with Chronic Kidney Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials
12-14, doi: 10.1093/advances/nmab149

【主编评语】硫酸吲哚酚（IS）与对甲苯基硫酸盐（PCS）可加剧肾功能恶化，并增加慢性肾病患者的心血管事件风险。西苑医院的Hua Qu团队在Advances in Nutrition上发表的一项荟萃分析结果，总结了14项随机对照试验（共513名慢性肾病患者）的数据后发现，补充益生元及合生制剂可显著降低患者的循环PCS浓度。（@aluba）

帕金森病患者的肠道细菌酪氨酸脱羧酶与病程、临床指标及用药相关

npj Parkinsons Disease[IF:8.651]

① 纳入67名帕金森病患者及65名健康对照，进行2年的随访；② 患者的肠道细菌的酪氨酸脱羧酶（TDC）基因丰度与病程呈显著正相关；③ 基线时患者的TDC基因丰度与对照无显著差异，随访期间患者的TDC基因丰度显著升高，而对照的TDC基因丰度无显著变化；④ 帕金森病治疗药物的暴露可影响患者的TDC基因丰度，恩他卡朋及多巴胺激动剂可显著增加TDC基因丰度，而单胺氧化酶抑制剂可显著降低TDC基因丰度；⑤ 患者的便秘与TDC基因丰度呈负相关。

Gut bacterial tyrosine decarboxylase associates with clinical variables in a longitudinal cohort study of Parkinsons disease
12-15, doi: 10.1038/s41531-021-00260-0

【主编评语】npj Parkinsons Disease上发表的一项纵向队列研究结果，分析了帕金森病患者的肠道细菌酪氨酸脱羧酶丰度与病程、临床指标及用药的关联。（@aluba）

感谢本期日报的创作者：DMG-Quasimodo，DAYTOY，刘永鑫-中科院-宏基因组，拍了花宝贝，Komorebi，Johnson，aluba