2021年狼疮性肾炎进展

Annual progress review

年度进展回顾

狼疮性肾炎进展

2021

前言

 系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎患者的长期生存仍面临巨大挑战，新型免疫抑制剂的问世及生物制剂的锦上添花为进一步规范管理SLE提供了可能，本文回顾了LN的活检时机、无创诊断标记物、新型免疫抑制剂及生物制剂的应用，有助于进一步提高LN的远期存活。

1.

狼疮性肾炎肾穿刺时机

肾活检是诊断狼疮性肾炎的金标准，由于尿蛋白低于500mg/d狼疮患者也可能存在严重的增殖性狼疮肾炎（如下图），因此在持续蛋白尿的情况下，尤其是伴有肾小球血尿的情况下，应该考虑进行肾活检[1]。

2.

狼疮患者尿中生物标记物的诊断潜力

肾穿刺是有创检查且费用昂贵，许多医疗机构尚未开展，不适合早期发现狼疮性肾炎肾脏病理改变或监测治疗效果。尿液中某些成分可能作为生物标志物代替肾活检来诊断狼疮肾炎。狼疮肾炎患者的尿表皮生长因子(EGF)水平较低。尿EGF水平与肾脏活检评估的慢性指数呈负相关；血管细胞粘附分子1 (VCAM-1)，参与肾小球和小管间质损伤的进展。活动性肾患者尿中VCAM-1明显升高，同时尿中CXCL1和血管抑制素在活动性肾病患者中也增加，且与总SLEDAI评分、肾性SLEDAI评分以及蛋白/肌酐比值相关。可溶性尿VCAM-1与狼疮肾的存在、临床和组织学活性指标及严重肾损伤有很强的相关性；活动性狼疮肾患者尿液中sCD163水平较高。CD163是一种表达在M2巨噬细胞膜上的结合珠蛋白-血红蛋白复合体的内吞受体，尿中可溶性CD163水平与增生型狼疮肾的组织分型及肾SLEDAI评分有关，且其浓度变化与疾病活动性相关[2]。

3.

KDIGO指南及贝利尤单抗新进展

2021KDIGO指南对增生性狼疮性肾炎建议静脉注射和口服糖皮质激素的剂量范围低于先前推荐的剂量范围: KDIGO建议起始静脉注射甲强龙750-1500mg/1-3天，然后口服泼尼松0.5-1.0mg/kg/天，在治疗3-6个月后将强的松降低到≤7.5 mg/d。糖皮质激素甚至无需口服维持治疗，但这仍有争议，还需进一步研究[3]。

在一项多中心、随机、开放性的临床试验中，43例复发或难治性LN患者接受利妥昔单抗、环磷酰胺(CYC)和糖皮质激素治疗后，其中21例患者每周注射贝利单抗直到第48周，22例患者不注射贝利单抗。随访至第96周。结果提示在难治性LN患者中，贝利单抗治疗不会增加不良事件的发生率。且对于难治性LN患者，在利妥昔单抗和CYC治疗方案中加入贝利单抗是安全的，但利妥昔单抗 CYC 贝利尤单抗与单纯B细胞衰竭治疗策略相比，临床疗效并没有提高[4]。

4.

新型钙调神经磷酸酶抑制剂

钙调神经磷酸酶抑制剂(CNIs)是一种抑制钙调神经磷酸酶的药物，从而抑制 T细胞的增殖和分化。CNIs还可以稳定足细胞的肌动蛋白骨架，减少蛋白尿。经典CNIs包括环孢素和他克莫司。然而CNIs治疗窗狭窄，与其他药物相互作用可增加毒性或降低疗效。近期研究发现voclosporin (VCS)作为一种新的CNI，已被美国食品和药物管理局批准用于治疗狼疮肾炎。VCS是环孢素的半合成结构类似物，与环孢素相比，其氨基酸-1残基上添加了一个甲基。这种化学修饰增加了VCS的效力，更稳定的药代动力学和药效学特性以及更好的代谢特征(更低的糖耐量和脂质紊乱风险)。VCS和环孢素一样，通过抑制钙调神经磷酸酶信号转导途径发挥免疫抑制作用。除此之外，VCS还通过不同机制保护足细胞，减少蛋白尿。研究发现，与传统CNI相比，VCS与肾脏和代谢不良事件无关，并且在新的快速皮质类固醇减量方案中也获得了阳性结果。比环孢素更有效，但比环孢素更少引起高血压和高脂血症，比他克莫司更少引起糖尿病，目前在实验动物中不引起CNI肾毒性[5, 6]。

5.

国内原研治疗狼疮“双靶点”新药

泰它西普是一种生物制剂，或者说是一种靶向药——他是通过特异性阻断“BLyS”和“APRIL”两个细胞因子，来发挥治疗SLE的作用的。泰它西普作为全球首个BLyS/APRIL抑制剂，解决了天然TACI易于降解和蛋白质表达困难的问题，能“双管齐下”有效阻断BLyS和APRIL与受体的结合[7]。Ⅱb期临床研究显示，泰它西普治疗组(80mg、160mg、240mg)患者在48周时均具有较高的SRI-4应答率，泰它西普高剂量组的应答率可达79%，显著高于常规治疗组的32%，相比现有药物疗效更加显著，生物活性和安全性更高，为预防患者疾病复发、减少药物不良反应的诉求带来了希望。

参考文献

1. Davidson A. Renal Mononuclear Phagocytes in Lupus Nephritis. ACR Open Rheumatol. 2021 ;3(7):442-450.

2. Morell M, Pérez-Cózar F, Marañón C. Immune-Related Urine Biomarkers for the Diagnosis of Lupus Nephritis. Int J Mol Sci. 2021;22(13):7143. 

3. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerular Diseases Work Group. KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases. Kidney Int. 2021. 100(4S):S1-S276. 

4. Yemil Atisha-Fregoso,Susan Malkiel, et al. Phase II Randomized Trial of Rituximab Plus Cyclophosphamide Followed by Belimumab for the Treatment of Lupus Nephritis. Arthritis & Rheumatology 2021;1:121-131.

5. Heo YA. Voclosporin: First Approval. Drugs. 2021;81(5):605-610. 

6. Ponticelli C, Reggiani F, Moroni G. Old and New Calcineurin Inhibitors in Lupus Nephritis. J Clin Med. 2021. 21;10(21):4832

7. Xueting Y, Yupeng R, Qian Z, et al. Pharmacokinetics analysis based on target-mediated drug distribution for RC18, a novel BLyS/APRIL fusion protein to treat systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis. Eur J Pharm Sci, 2021;159:105704.