 咳咳，各位，还记得δ-valerobetaine（δ-VB）不？ 奇点糕来帮大家指个路——我是传送门。没错，就在前几天，一篇发表在《自然·代谢》期刊上的研究发现，这个δ-VB作为肠道菌群的一种代谢产物，会在我们体内堆脂肪玩儿，导致肥胖和肝脏脂肪变性[1]。 你说巧不巧，就在同一天，发表在《自然·衰老》的一篇文章同样控诉了这个δ-VB在我们体内的罪行——δ-VB还会侵蚀掉我们的认知！ 来自德国弗莱堡大学的Thomas Blank和他的同事们发现，随着我们年龄增长，肠道菌群代谢产生的δ-VB就越多，从而引起血清和大脑中的δ-VB水平上升。而在小鼠身上观察到，δ-VB会损伤认知，并且不依赖于小胶质神经细胞[2]。 这解释了肠道菌群如何诱导与年龄相关的认知水平下降。  论文首页截图 要说与年龄相关的认知功能障碍，肠道菌群可脱不了干系（肠菌好像和啥都脱不了干系）。前不久还有研究在小鼠身上实现了认知功能“逆龄”改变，将年轻小鼠的粪菌移植给衰老小鼠，便可显著改善小鼠的认知行为能力[3]。 不过，虽然观察到了相关性以及各种表象，但对于其中的机制——肠道菌群是如何诱导年龄相关性认知障碍的，我们还是一知半解。且不说肠道菌群还有多少秘密是咱不知道的，光是关于认知功能的经咱都念不完，要想完全摸清大脑和肠道菌群之间的千丝万缕，还是够科学家们捋上很长一段时间了。 这次，Blank和他的同事们可算是把δ-VB给捋出来了。 他们先是利用粪菌移植（FMT），对一堆衰老小鼠(C57BL/6J SPF，15–16月) 做了不同的手脚。 yFMTiAged小鼠：接受年轻小鼠(C57BL/6J SPF，8周) 的肠道菌群移植的衰老小鼠。 oFMTiAged小鼠：接受其它衰老小鼠(C57BL/6J SPF，15–16月) 的肠道菌群移植的衰老小鼠。 结果发现， 与正常的衰老小鼠相比，oFMTiAged小鼠的认知功能仍然没啥改变；而yFMTiAged小鼠的认知功能逆转，与年轻小鼠相近。 这也与开头所述的研究结果相符[3]，仅用年轻小鼠的粪菌移植便可显著改善衰老小鼠的认知功能，并且再次证明肠道菌群确实能够与年龄相关的认知水平下降有关。  年轻小鼠的肠道菌群能够恢复衰老小鼠的认知功能 为考察在“年轻”、“衰老”的肠道菌群之间，能力到底差距在哪，研究者们决定从代谢物着手。 他们获取了年轻小鼠、衰老小鼠、yFMTiAged小鼠、oFMTiAged小鼠的血清和大脑样本，进行代谢组学分析。 分析结果显示，小鼠血清中共有633种代谢物，大脑中共有466种代谢物。其中，δ-VB在小鼠血清和大脑中都有存在，且水平随小鼠年龄增长而上升，同时在接受粪菌移植的yFMTiAged小鼠、oFMTiAged小鼠中也显示出明显的水平差异。 不过，此时还不能说明δ-VB的水平变化就是完全由于肠道菌群代谢引起的。 于是，研究者们找来完全没有肠道菌群的无菌小鼠（GF）做对比。结果发现，没有肠道菌群的无菌小鼠“一身轻松”，无论年龄多大，大脑和血液中δ-VB的水平都维持在极低水平，并没有随年龄增长发生明显变化。 也就是说，小鼠血清和大脑中的δ-VB确实主要来自于肠道菌群。而且与年轻小鼠相比，衰老小鼠的肠道菌群能够产生更多的δ-VB。  没有了肠道菌群，小鼠大脑和血清中的δ-VB水平就上不来 另外，他们还鉴定出与δ-VB水平变化相关的11个菌属。呈正相关的有Bilophila、Holdemanella、Lachnospiraceae；呈负相关的有Barnesiella、Allobaculum、Eisenbergiella等8个菌属。 在小鼠身上有了这些发现的Blank和他的同事们，又从两项临床研究队列中[4,5]，获取了共计9842例人类血清样本代谢物的数据。结果发现，不仅是小鼠，在我们的血清中，δ-VB的水平也与年龄显著呈正相关。  对两项临床研究队列的人类血清样本代谢物进行分析 寻找肠道菌群和年龄相关认知之间的关系，代谢产物δ-VB这条路，似乎行得通！ 为了验证δ-VB损伤认知功能的效果，Blank和他的同事们给年轻小鼠腹腔注射δ-VB。 通过对小鼠认知行为的观察，他们发现，注射了δ-VB的年轻小鼠的认知功能下降，在学习、记忆能力等认知行为上与衰老小鼠的表现相似。 另一方面，他们还探索了δ-VB对小鼠大脑的直接影响，对小鼠的前额叶皮层神经元进行电生理记录。结果显示，在注射δ-VB时，与认知行为相关的神经元活动发生了显著变化，小鼠的运动、感觉以及记忆形成的关键过程受影响。 果不其然，δ-VB确实会诱导小鼠的认知障碍。 值得一提的是，已有研究证明，大脑中的小胶质细胞对肠道菌群的代谢物非常敏感。小胶质细胞是认知调节、神经支持等生理过程必不可少的一环，而肠道菌群代谢物会影响到小胶质细胞的成熟以及生理功能[6]。但在这里研究者们发现，δ-VB诱导的认知障碍并不依赖于小胶质细胞。  言简意赅地描绘了此次研究方法和结果 综上所述，Blank和他的同事们发现，肠道菌群代谢产生的δ-VB能够在不依赖于小胶质细胞的情况下损伤认知功能。而且随着年龄增长，肠道菌群会代谢产生更多的δ-VB，导致我们大脑和血清中的δ-VB水平上升。 对于δ-VB，研究者们表示“靓仔，你成功引起了我们的注意哦”，并希望通过更加深入的研究将靶向δ-VB的治疗推向临床应用。他们还提出假设，δ-VB既然不是通过作用于小胶质细胞来诱导认知障碍的，那有可能是对心肌细胞造成了影响，比如引起脂肪酸发生β氧化。 对于δ-VB，奇点糕要表示——你又是在我肝脏里堆脂肪玩儿，又要跑到大脑里踩踏认知，你这罪行，罄竹难书！ 参考文献： [1]Liu KH, et al. Microbial metabolite delta-valerobetaine is a diet-dependent obesogen. Nat Metab. 2021 Dec;3(12):1694-1705. doi: 10.1038/s42255-021-00502-8. Epub 2021 Dec 20. PMID: 34931082. [2]Mossad, O., Nent, E., Woltemate, S. et al. Microbiota-dependent increase in δ-valerobetaine alters neuronal function and is responsible for age-related cognitive decline. Nat Aging 1, 1127–1136 (2021). https:///10.1038/s43587-021-00141-4 [3]Boehme, M., Guzzetta, K.E., Bastiaanssen, T.F.S. et al. Microbiota from young mice counteracts selective age-associated behavioral deficits. Nat Aging 1, 666–676 (2021). https:///10.1038/s43587-021-00093-9 [4]Shin, S. Y. et al. An atlas of genetic infuences on human blood metabolites. Nat. Genet. 46, 543–550 (2014). [5]Long, T. et al. Whole-genome sequencing identifes common-to-rare variants associated with human blood metabolites. Nat. Genet. 49, 568–578 (2017). [6]Erny, D. et al. Host microbiota constantly control maturation and function of microglia in the CNS. Nat. Neurosci. 18, 965–977 (2015).   本文作者 | 张艾迪 |
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