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原创 学术经纬 学术经纬 2022-06-14 07:30 发表于上海 人的肠道内有多种多样的细菌、病毒，这些微生物不仅影响着我们的新陈代谢和免疫功能，也在以多种方式影响大脑。 来自路易斯维尔大学（University of Louisville）的一支科研团队最近发现，大脑的认知功能随着年龄增长而下降，其实也和一类肠道细菌产生的代谢物息息相关。而针对这类细菌代谢物，研究人员开发了一种寡核苷酸疗法，在动物实验中可以帮助小鼠逆转记忆丧失。  随着年龄增长，肠道微生物的组成也在发生着变化。在这项研究中，科学家们注意到，健康人和健康小鼠的肠道中都很常见的一类细菌，瘤胃球菌科（Ruminococcaceae）的细菌在老年人或是老年小鼠体内越来越多；与此同时，肠道内“压制”这类瘤胃球菌的病毒则在年老个体中明显减少。 进一步吸引研究人员注意的是，随着肠道微生物组成的这一变化，瘤胃球菌科细菌释放的一种代谢物异戊胺（isoamylamine，简称IAA），在老年人和老年小鼠体内富集。 当研究人员把IAA喂食给年轻小鼠后，发现年轻小鼠就像提前变老了那样，在走迷宫、识别物体等测试中显现出认知能力的明显下降。这个结果表明，过量的细菌代谢物IAA，很可能是认知能力随年龄增长而衰退的一个因素。 这种细菌代谢物为啥会影响大脑认知呢？研究人员猜测，作为一种化学小分子，IAA可以随着血流到达大脑，并通过血脑屏障，这意味着它们可能会直接作用于脑细胞。细胞实验的结果支持了这一想法。他们发现，在大脑中肩负重要支持作用的细胞——小胶质细胞受到了IAA的影响。 小胶质细胞是常驻大脑的免疫细胞，时刻感知和应对大脑变化。当研究人员将IAA添加到从年轻健康小鼠大脑分离出来的小胶质细胞中，发现可以激活细胞凋亡。 进一步探索背后的分子机制，研究人员通过单链凝胶电泳（single-strand gel shift ）等新技术证明，肠道细菌释放的这种小分子可以直接与小胶质细胞内的基因组DNA相结合。 具体而言，IAA识别并结合细胞中S100A8基因的启动子区域，引起启动子区域的结构发生改变，由此吸引转录调节因子p53前来，增强该基因的表达，最终导致的结果是促进小胶质细胞死亡。  ▲该研究示意图（图片来源：参考资料[1]） 综合来看，“这些发现揭示了一种将肠道代谢与脑中基因表达联系起来的分子机制，并对疾病发展产生影响。”研究人员在论文中总结说。 那么，知道了背后的分子机制，有没有办法能逆转认知衰退呢？研究人员决定从打断肠道细菌代谢物IAA与小胶质细胞基因表达之间的相互作用入手。他们用一种寡核苷酸分子来阻断IAA的作用，简单来说，这一小段分子可以优先结合S100A8的启动子区域，从而阻止IAA与之结合，避免S100A8基因被激活。 小鼠实验结果颇为令人振奋。研究人员给老年小鼠使用了寡核苷酸分子后，它们在认知测试中的分数提高了，表明它们的记忆和空间学习得到了一定改善。 不过，研究人员也指出，目前这只是在小鼠实验中进行概念验证的结果。在认知能力随着年龄增长而衰退的过程中，这一机制的作用也需要更多研究的确认。 一些专家对于这项研究展示的前景给予了很高的评价。例如巴黎索邦大学的研究员Slavica Krantic博士评论说：“该研究表明，基于寡核苷酸的疗法可以应用于认知障碍和神经退行性疾病。”而这项研究的主要作者、免疫学家Huang-Ge Zhang教授则指出，类似的方法可以识别不同的寡核苷酸，用于在不同类型的细胞中阻断炎症反应，而我们知道炎症在多种疾病中发挥关键作用。 参考资料： [1] Yun Teng et al., (2022) Gut bacterial isoamylamine promotes age-related cognitive dysfunction by promoting microglial cell death. Cell Host & Microbe https:///10.1016/j.chom.2022.05.005 [2] Bacterial Metabolite May Regulate Cognition in Mice. Retrieved June 13, 2022 from https://www./news-opinion/bacterial-metabolite-may-regulate-cognition-in-mice-70096 |
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