TTC-毒理学阈值

1. TTC 定义 ：针对所有化学物质的一个暴露水平，当低于该暴露水平时，无论是否获得化学特异性的毒性数据，在终身服用的情况下对人体健康都不会产生明显的危害。

2. TTC怎么确定的？

Rulis对CPDB（Carcinogenic Potency Database）致癌潜因数据库中的343种啮齿类致癌物进行了分析，建立了慢性剂量-风险概率分布图(图1)，

按照致癌风险为 10的负六次方 外推，食品中化学物质浓度安全阈值被确定为0.15μg/(人·d)。1990年以后的研究显示致癌物在生产中所用的化学物质中所占的比例大约为5%～10%。因此，如表1所示，

如果假设潜在致癌性化学物质所占百分比为10%，在1.5μg/(人 · d)的暴露量下，将有高达96%的化合物终身致癌风险低于10 -6 (目标风险为10 -6 的情况下)。Rulis等提出使用1.5μg/(人 · d)的安全阈值已经能够满足对公众健康的保护。1995年，FDA正式将管理阈值(threshold of regulation，ToR)用于食品接触材料的管理：FDA规定用于食品接触材料的，对于致癌性未知的，并且不包含致癌性警告结构(structural alerts)的化学物质，当在饮食中的浓度低于0.5ppb(如果按照每人每天摄取3kg食物计算，摄入量为1.5μg/(人·d))时，不需要对该物质进行毒理学测试。

3. TTC的发展-多层次TTC方法

1996年Munro等建立了一个包含了613种非致癌化学物质的数据库。这个数据库包含了啮齿类和兔类动物经口的亚慢性、慢性、生殖毒性和发育毒性的多种非致癌毒性终点的数据。这些毒性终点是以无明显作用剂量(no-observed-effect levels，NOEL)表示。Munro等对这613种化学物质进行了化学结构和毒性关系的分析，首次提出了以结构类为基础的多层次TTC方法。Munro等将这613种化学物质使用Cramer的结构分类决策树进行了化学结构的分类。Cramer决策树分类是根据化合物分子结构反映的毒性大小将化合物分成3类：其中结构类Ⅲ毒性最大，结构类Ⅱ毒性居中，结构类Ⅰ毒性最小。结构类Ⅰ是具有简单的化学结构和有效的代谢模型存在的物质，具有较低的口服毒性；结构类Ⅱ是毒性大于结构类Ⅰ的物质，但不包含像结构类Ⅲ物质的毒性结构特征；结构类Ⅲ是含有不安全的化学结构的物质，甚至可能会具有明显的毒性或有反应性官能团。依据Cramer决策树将数据库中的613种化合物进行分类后，其中结构类Ⅰ有137个、结构类Ⅱ有28个、结构类Ⅲ有448个。

2004年，欧洲国际生命科学会(ILSI，( International Life Sciences Institute)专家组建立了一套以决策树为基础的，多层次TTC方法，如图4所示。

  值得注意的是，包括蛋白质、重金属和多卤化二恶英等物质相关物质都不适用于该方法。

  如果具有潜在遗传毒性，那么TTC值设定为0.15μg/(人·d-1)。如果没有潜在遗传毒性，那么在摄入量高于1.5μg/(人·d-1)才需进行下面的安全关注。之后的步骤则是比较每一类化合物的摄入量和该类化合物的TTC值。对于有机磷酸盐类，TTC值为18μg/(人·d-1)。Cramer结构类Ⅲ、Ⅱ和Ⅰ的TTC值分别为90、540、1800μg/(人· d-1)(表3)。

根据目前的研究实践，具有遗传毒性的化合物在任何暴露量下都有可能对 DNA 产生损伤，而这种损伤可能会引发肿瘤。因此，对于遗传毒性致癌物质，即使每天摄入量水平远低于无可观测不良效应水平 (NOAELs) 时，仍然存在明显的致癌风险。应谨慎认为这些物质不存在明确的阈值，任何暴露都可能在一定程度上增加致突变和 ( 或 ) 致癌的风险。因此，对于基因毒性和致癌物质，推荐使用TTC 方法进行风险评估。对于结构未知或者缺乏毒理学数据的化学物质的评估，从最大程度保证安全性的角度考虑，也推荐使用 TTC 法。

TTC 值 ：0.15μg/d，在低于该阈值时，终身服用的致癌风险低于 10-6 概率。另外，由于药物所带来的益处，专家也一致接受可将终身致癌风险上调至 10-5 概率，对应的 TTC 值 ：1.5μg/d 作为遗传毒性杂质的可接受摄入量。根据药物临床使用差异，例如疾病的治疗周期、严重程度等，还可进一步提高阈值限度，例如表2所示。由于黄曲霉素、偶氮类和 N- 亚硝基等化合物具有高致癌性，因此不适宜采用 TTC 方法进行安全性评价。