2021年AKI临床研究进展（下）

limingxin1969 2021-12-27

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2021年AKI临床研究进展(下)

近年来，药物相关性急性肾损伤发病率逐年升高，已逐渐成为急性肾损伤重要的病因之一。本文将重点围绕药物相关性急性肾损伤对2021年最新临床研究进展进行总结。

急性肾损伤和钠-葡萄糖共转运蛋白-2i（SGLT2i）

随着DAPA-CKD等重磅RCT研究的问世，SGLT2i逐渐成为慢性肾脏病治疗领域炙手可热的新宠。在SGLT2i开发的早期阶段，人们担心这些药物可能增加低血容量和治疗诱导的肾小球滤过率(GFR)急性降低而导致AKI风险，并可能引发肾髓质缺氧损伤。这些担忧得到了早期病例报告的支持，这些报告表明，在2型糖尿病患者中，使用SGLT2i的患者发生AKI的风险更高。然而，大型心血管和肾脏结局试验表明，人们的这些担忧似乎是多余的。2021年kidney international杂志上发表了一项DAPA-CKD的预先指定分析结果。DAPA-CKD是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，中位随访时间为2.4年。患有慢性肾脏病的成年人(尿白蛋白与肌酐的比值200-5000 mg/g，估计的肾小球滤过率25-75 mL/min/1.73m2)被随机分配给达格列净10 mg/天组和匹配的安慰剂组(每组2152人)。预先指定终点为肾脏功能的突然下降被定义为两个后续研究访问期间血清肌酐翻倍。分析结果发现达格列净组和安慰剂组分别有63 (2.9%)和91 (4.2%)参与者在两次随访期间(中位时间间隔100天)血清肌酐翻倍，其风险比为0.68 (0.49-0.94)。

达格列净组和安慰剂组AKI发生率分别为52例 (2.5%)和69例 (3.2%)，两组间无统计学差异 (HR 0.77, 95% CI 0.54-1.10, P=0.15)。因此，在CKD和大量蛋白尿的患者中，达格列净降低了肾功能突然下降的风险[1]。类似的结论在Meta分析和数据库分析中也到了证实。

一项纳入了10篇RCT研究共71553名患者的Meta分析显示使用SGLT2i的患者发生AKI风险更低(RR 0.84, 95% CI 0.77-0.91)，临床使用相对安全[2]。日本的学者分析了美国食品和药物管理局的不良事件报告系统 (FAERS)和Medical Data Vision (MDV)数据库[3]。结果发现相较于使用了二肽基肽酶-4抑制剂(DPP-4i)的患者，使用SGLT2i的患者在给予非甾体抗炎药 (OR 0.46, 95% CI 0.41-0.53)、抗单纯疱疹病毒药物 (OR 0.20, 95% CI 0.07-0.53) 、噻嗪类利尿剂 (OR 0.50, 95% CI 0.36-0.71)和袢利尿剂 (OR 0.71, 95% CI 0.62-0.83)时发生AKI风险更低。这似乎提示一个有趣的结果，应用SGLT-2i可降低部分肾毒性药物带来的AKI风险，同时这也引发了人们对于新型口服降糖药物AKI风险的比较。今年AJKD杂志发表了一项队列研究旨在探索2型糖尿病老年患者使用SGLT2i、DPP-4i或胰高糖素样肽1受体激动剂(GLP-1RA)的AKI风险[4]。SGLT-2i、DDP-4i和GLP-1RA是治疗2型糖尿病的三种较新的降糖药物。SGLT-2i的有益作用不仅限于控制血糖，还包括降低心血管事件、肾脏疾病进展和死亡率。该研究共纳入68130名和71477名SGLT2i使用者分别和DDP-4i和GLP-1RA使用者匹配，结果显示与DPP-4i组(HR 0.71, 95% CI 0.65-0.76)和GLP-1RA组(HR 0.81, 95% CI 0.75-0.87)相比，SGLT-2i组发生AKI的风险更低。

参考文献

1. Heerspink HJL, Cherney D, Postmus D, et al. A pre-specified analysis of the Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Chronic Kidney Disease (DAPA-CKD) randomized controlled trial on the incidence of abrupt declines in kidney function. Kidney Int. 2021; S0085-2538(21)00865-6.

2. Lin DS, Lee JK, Chen WJ. Clinical Adverse Events Associated with Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors: A Meta-Analysis Involving 10 Randomized Clinical Trials and 71553 Individuals. J Clin Endocrinol Metab. 2021;106(7): 2133-2145.

3. Satoru M, Kaseda R, Narita I. Association between the use of sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors and drug-induced acute kidney injury: analysis of two databases. J Clin Pharmacol. 2021;10.1002/jcph.1998.

4. Zhuo M, Paik JM, Wexler DJ, et al. SGLT2 Inhibitors and the Risk of Acute Kidney Injury in Older Adults With Type 2 Diabetes. Am J Kidney Dis. 2021; S0272-6386(21)00953-7.

万古霉素相关急性肾损伤

万古霉素是一种糖肽类抗菌药物，主要用于治疗严重革兰阳性菌感染，已在临床上应用了半个多世纪，急性肾损伤是其最主要的不良反应。最新的万古霉素共识都推荐将接受万古霉素治疗的疑似或明确的严重侵袭性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染患者的用药剂量从谷浓度监测过渡到药-时曲线下面积(AUC)导向，每日AUC维持在400-600 mg × hr/L(儿童≤800)。万古霉素相关AKI的风险随着AUC增大而增高，AUC指导给药相对于仅用谷浓度更能准确地对万古霉素进行治疗药物监测[1]。

经验广谱抗菌治疗，包括覆盖耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和铜绿假单胞菌，通常被推荐用于医疗相关性感染，万古霉素联合抗假单胞-内酰胺类药物(如头孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦和美罗培南)常常是临床医生首选的联合用药选择。近年来也有不少研究发现万古霉素联合用药也会增加急性肾损伤的发生。Clinical Infectious Diseases今年发表了一项回顾性队列研究共纳入789200条退伍军人健康管理局的医疗记录[2]，分析发现相较于没有使用任何一种抗生素的人群，使用哌拉西林/他唑巴坦、头孢吡肟和美罗培南的调整危险比分别为1.50 (95% CI: 1.43-1.54)、1.00(0.95-1.05)、0.92(0.83-1.01)。联合万古霉素治疗艰难梭菌的AKI风险分别1.21(1.07-1.36)、1.89(1.62-2.20)、1.99(1.55-2.56)。

南京医科大学第一附属医院肾内科研究团队也开展了单中心回顾性研究探索万古霉素联合β-内酰胺类抗生素在中国人群中AKI的发生率[3]。共纳入752名单用万古霉素或联合用药的患者，结果发现万古霉素联合哌拉西林/他唑巴坦组AKI发生率显著增高，该联合方案是患者发生AKI的独立危险因素(adjusted OR：4.27, 95%CI: 1.65–11.59, P=0,003)。

进一步网状Meta分析验证了单中心的结论，分析显示使用万古霉素联合哌拉西林/他唑巴坦患者AKI发生风险显著高于单用万古霉素或单用哌拉西林/他唑巴坦、或者万古霉素联合头孢吡肟和万古霉素联合碳青霉烯患者，其他几组患者间AKI发生风险无统计学差异。

本研究有助于指导临床医生经验性抗感染时联用方案的选择，尤其是针对AKI易感人群。另外一项回顾性队列研究对拟使用万古霉素联合抗感染的患者进行干预，将哌拉西林/他唑巴坦更换为其他抗感染药物，Cox比例风险分析发现更换抗生素后能有效降低AKI发生风险，其风险比为0.282 (0.141-0.565)。目前万古霉素相关AKI研究的难点还在于缺乏大规模、多中心的RCT研究，期待有更有说服力的数据指导临床抗感染方案的决策。

参考文献

1. Lodise TP, Drusano G. Vancomycin Area Under the Curve-Guided Dosing and Monitoring for Adult and Pediatric Patients With Suspected or Documented Serious Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Infections: Putting the Safety of Our Patients First. Clin Infect Dis. 2021;72(9):1497-1501.

2. Lee JD, Heintz BH, Mosher HJ, et al. Risk of Acute Kidney Injury and Clostridioides difficile Infection With Piperacillin/Tazobactam, Cefepime, and Meropenem With or Without Vancomycin. Clin Infect Dis. 2021;73(7):e1579-e1586.

3. Liu K, Zhang Y, Xu X, et al. Comparative Prevalence of Acute Kidney Injury in Chinese Patients Receiving Vancomycin with Concurrent β-Lactam Antibiotics: A Retrospective Cohort Study. Clin Ther. 2021;43(10):e319-e351.

4. Oda K, Hashiguchi Y, Katanoda T, et al. Lowered Risk of Nephrotoxicity through Intervention against the Combined Use of Vancomycin and Tazobactam/Piperacillin: A Retrospective Cohort Study. Microbiol Spectr. 2021;9(1): e0035521.

免疫检查点抑制剂相关急性肾损伤

免疫检查点抑制剂( immune checkpoint inhibitors, ICIs)是一种新型的免疫治疗药物，它的出现标志着肿瘤学的重大进展，肿瘤治疗也开始走进免疫疗法时代。ICIs 是针对T 细胞、其他免疫细胞和肿瘤细胞表达受体的单克隆抗体。这些受体包括细胞毒性T 淋巴细胞相关蛋白4 ( cytotoxic T lymphocyte-associated protein-4，CTLA-4) 、程序性死亡受体1( programmed death 1，PD-1) 和程序性死亡配体1( programmed death ligand 1，PD-L1)。尽管ICIs促进了肿瘤学的发展，但其独特的作用机制带来了一类新的副作用，即免疫相关不良事件( immune-related adverse events，irAEs)。ICIs诱导的AKI是一种少见但严重的免疫相关不良事件。2021年有多篇RCT或真实世界研究报道了ICIs相关AKI的发生率。一项来自法国的单中心研究回顾性分析了352名使用ICIs的患者，结果显示ICIs诱导的AKI发生率为3.7%(13/352)，且与暴露时间相关(ICIs暴露>3个月的患者为7.7%)，范围为1-16个月。6名接受肾穿刺活检的病例均为急性肾小管间质性肾炎(ATIN)，不伴有免疫复合物沉积。大多数AKI患者的严重程度较轻(50%的病例为1期)，无需肾替代治疗[1]。

J Immunother Cancer杂志上发表了一项来自北美，欧洲和亚洲等10个国家、30个地区的多中心研究，该研究共纳入429名ICIs-AKI患者和429名对照[2]。研究发现ICIs- AKI发生的中位时间在ICIs启动后的16周。较低的基线估算肾小球滤过率、质子泵抑制剂(PPI)的使用和肾外irAEs均与较高的ICIs-AKI风险相关，急性肾小管间质性肾炎是肾活检最常见的病变(125/151)。ICIs-AKI诊断后14天内使用皮质类固醇治疗与更好的肾功能恢复相关(adjusted OR：2.64, 95%CI: 1.58-4.41)。

在121名重新启用ICIs的患者中有20名患者出现AKI的复发，但AKI复发和未复发患者的生存率无明显差异。该研究全面回顾分析了使用ICIs患者AKI发生的危险因素、治疗和预后，为后续更大规模研究的开展提供了铺垫。南京医科大学第一附属医院肾内科研究团队通过对95项RCT研究进行贝叶斯网状Meta分析，比较了ICIs单药治疗、双免疫联合治疗、ICIs联合化疗或靶向治疗和传统抗肿瘤治疗方案的肾脏irAEs风险[3]。分析显示在ICIs单药治疗中，抗CTLA-4的肾脏irAEs风险显著高于抗PD-1 (RR: 0.51, 95%CI: 0.29-0.91)。抗CTLA-4的3-5级肾脏irAEs风险明显高于抗PD-1 (RR: 0.33, 95%CI: 0.14-0.77)、抗PD-L1 (RR: 0.38, 95%CI: 0.16-0.91)和抗PD-1联合抗CTLA-4 (RR: 0.32, 95%CI: 0.12-0.87)。在双免疫联合治疗中，抗CTLA-4联合抗PD-1的肾脏irAEs的风险高于抗PD-1治疗(RR: 1.61, 95%CI: 1.02-2.56)。其他双免疫联合治疗和ICIs单药治疗之间肾脏irAEs和AKI方面的差异并不显著。与ICIs单药治疗、化疗和靶向治疗相比，ICIs联合化疗的肾脏irAEs和AKI的风险均增加。

目前ICIs-AKI研究仍存在很多空白。难题在于ICIs-AKI是异质性的，不同基因背景不同肿瘤间研究结果存在差异。例如今年发表在J Immunother杂志上的另一篇回顾性研究发现1766名使用ICIs患者中有123名(7%)发生AKI，但其中仅有14名(0.8%)为ICIs-AKI [4]，发生率远远低于其他回顾性研究。其原因可能是ICIs-AKI定义、随访时间不一致。此外，对于ICIs-AKI治疗也存在争议，专家共识推荐在严重的肾损伤时的治疗方案包括停用药物、糖皮质激素及必要的肾脏替代治疗。但仍有少量病例报道提出有趣的观点认为irAEs的发生可能反映机体对于ICIs的反应性，往往和更好的药物效果相关[5]。这些难题需要未来更深入的研究去证实。

参考文献

1. Espi M, Teuma C, Novel-Catin E, et al. Renal adverse effects of immune checkpoints inhibitors in clinical practice: ImmuNoTox study. Eur J Cancer. 2021;147:29-39.

2. Gupta S, Short SAP, Sise ME, et al. Acute kidney injury in patients treated with immune checkpoint inhibitors. J Immunother Cancer. 2021;9(10):e003467.

3. Liu K, Qin Z, Xu X, et al. Comparative Risk of Renal Adverse Events in Patients Receiving Immune Checkpoint Inhibitors: A Bayesian Network Meta-Analysis. Front Oncol. 2021;11:662731.

4. Sorah JD, Rose TL, Radhakrishna R, et al. Incidence and Prediction of Immune Checkpoint Inhibitor-related Nephrotoxicity. J Immunother. 2021;44(3):127-131.

5. Di Federico A, Filippini DM, Sperandi F, et al. Acute kidney injury as a possible immune-related adverse event associated with sustained complete response to BRAF and MEK inhibitors in advanced, V600E-mutated melanoma. Eur J Cancer. 2021;147:58-59.

造影剂相关急性肾损伤 (CA-AKI)

4.1

Mehran 2模型预测PCI术后CA-AKI

Mehran 2 CA-AKI模型旨在依托一项大型PCI队列建立简单的风险评分模型，用于预测PCI术后48小时内发生的CA-AKI的风险[1]。研究者以入组时间为界限，将符合条件的患者分为样本量14616例的推导队列（Derivation cohort）和5606例的验证队列（Validation cohort），CA-AKI的定义为PCI术后48小时内血清肌酐升高至少50%或至少0.3mg/dl，共860（4.3%）患者发生了CA-AKI。研究者建立了两个模型，模型1纳入基线资料，模型2纳入基线资料手术相关资料，对多因素分析中CA-AKI的独立危险因素进行赋分，根据总分值的高低，将患者分为低风险、中等风险、高风险和非常高风险4组。结果显示，推导队列低风险至非常高风险组发生CA-AKI的风险逐渐增加（模型1从2.3%增加至34.9%，模型2从2.0%增加至38.8%），验证队列结果相似。纳入手术相关资料略微改进了风险评分的区分度（推导队列C统计量：模型1为0.72，模型2为0.74；验证队列C统计量：模型1为0.84，模型2为0.86）。同时，CA-AKI患者1年全因死亡风险显著增加（HR 1.76，95% CI 1.31-2.36，p=0.0002）。与以往的风险评分模型相比，该模型纳入了最新的数据，包含更多患者（纳入了ST段抬高心梗），模型操作简单且具有较好的区分度，有望在临床得到广泛应用。

4.2

PCI术后CA-AKI发生率存在种族差异

杜克大学医学中心的研究者根据种族将9422例接受PCI的患者分为三组：黑人、白人和其他种族。CA-AKI定义为术后48小时血清肌酐升高至少0.3mg/dl，或7天内升高至少1.5倍。结果显示，共9%患者发生AKI（14%黑人，8%白人，10%其他种族）；与白人相比，校正后黑人种族AKI发生率显著增加（OR 1.79，95% CI 1.48-2.15，p<0.001），而校正后其他种族与白人相比CA-AKI的发生率无显著差异。基线eGFR降低与CA-AKI发生显著相关，但是，种族和基线eGFR之间在发生AKI的几率上并没有相互作用（相互作用的P值为50.75）[2]。

4.3

重复暴露于冠脉造影剂并未显著增加AKI

风险

该研究对CorE-64和CORE320前瞻性多中心研究的数据进行再分析，共纳入651例有创血管造影前接受冠脉CTA检查的患者，所有患者均使用非离子、低渗透压碘化造影剂，CTA与有创血管造影的中位间隔时间为3.1天（四分位间距：0.9-8.0天），中位造影剂用量100ml。结果发现，共16例（2.5%）患者发生CA-AKI，其中，1例发生于CTA后，15例发生在有创血管造影后（其中6例与CTA后血清肌酐浓度相比，9例与CTA前的基线血清肌酐浓度相比）。作者由此认为，重复暴露于冠脉造影剂并未显著增加AKI风险，该研究结果有待大规模研究进一步验证[3]。

4.4

冠脉造影时间与心脏手术相关AKI(cardiac

surgery associated acute kidney injury，

CS-AKI）的发生和预后无显著相关性

心脏手术前接受冠脉造影是临床常见的现象，南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）肾科团队分析了心脏手术前冠脉造影时间与CS-AKI发生率和预后的关系[4]。研究共纳入830例心脏手术前7天内接受冠脉造影的患者，结果显示CS-AKI的发生率为28.8%，多因素回归和倾向性评分分析显示年龄（OR 1.046，95% CI 1.017-1.075）、体外循环时间（OR 3.439，95% CI 1.316-8.986）和糖尿病（OR 2.522，95% CI 1.439-4.417）是术后发生CS-AKI的独立危险因素，而冠脉造影时间与CS-AKI的发生和预后无显著相关性，随后，Meta分析也证实了上述结果。

参考文献

1. Mehran R, Owen R, Chiarito M, et al. A contemporary simple risk score for prediction of contrast-associated acute kidney injury after percutaneous coronary intervention: derivation and validation from an observational registry. Lancet. 2021;398(10315):1974-1983.

2. Lunyera J, Clare RM, Chiswell K, et al. Racial Differences in AKI Incidence Following Percutaneous Coronary Intervention. J Am Soc Nephrol. 2021;32(3):654-662.

3. Betoko A, Matheson MB, Ostovaneh MR, et al. Acute Kidney Injury After Repeated Exposure to Contrast Material for Coronary Angiography. Mayo Clin Proc Innov Qual Outcomes. 2021;5(1):46-54.

4. Liu K, Li M, Li L, et al. The Effect of Coronary Angiography Timing on Cardiac Surgery Associated Acute Kidney Injury Incidence and Prognosis. Front Med (Lausanne). 2021;8:619210.

-The End-

供稿|李婷刘康

审稿|毛慧娟张波

编辑|金鑫潘艳艳【江苏省人民医院肾内科】