超过 90% 的慢性肾脏病（CKD）患者合并高血压，水钠潴留被认为是 CKD 患者高血压的主要驱动因素之一，并与不良的肾脏和心血管预后相关。因此，利尿剂在慢性肾脏病患者中应用于减轻患者的容量负或者作为基础的降压药物。本文主要介绍近期有关于利尿剂在慢性肾脏病患者应用的一些新进展。
噻嗪类利尿剂主要作用于远曲小管的起始部，所以也被称为远曲小管利尿剂；其作用机制为阻断 Na+-Cl-共同转运体，减少 Na+和 Cl-重吸收，促进 Na+、Cl-和水的排出。既往的观点认为，当慢性肾脏病晚期（eGFR <30 ml/min/1.73m2）时，噻嗪类利尿剂效果差，且可能加重肾功能衰竭，此时应该暂停噻嗪类利尿剂的应用，用袢利尿剂来代替。然而，近期也有一些研究结论与该观点不一致。首先看 2020 年发表在 JASN 上的一项小型随机交叉试验：共有 26 名患者（平均 eGFR 为 39 ml/min/1.73 m 2）纳入研究并被分为两组，一组饮食限制钠摄入，一组使用氢氯噻嗪和阿米洛利联合治疗；6 周后对比发现，两种干预措施都有效降低了 24 小时血压和细胞外容量，但利尿剂组的作用更强。即使在 eGFR 较低时利尿剂组患者仍显示出的体重和血压的降低作用。该研究结论为：远端利尿剂在降低 CKD 患者血压和细胞外体积方面是不劣于饮食钠限制的。尽管 eGFR 下降患者的利尿剂清除率较低，但 CKD 患者对利尿剂的敏感性得以维持（见图 1）。
另一类似研究样本量更大，研究共纳入 160 例患者，研究将 CKD 4 期伴血压控制不佳的高血压患者 1:1 随机分配为氯噻酮组与安慰剂组。氯噻酮的初始剂量为 12.5 mg/d，每 4 周增加剂量，如果需要，最大剂量可至 50 mg/d；根据先前使用袢利尿剂对随机化进行分层。在基线时，平均的估算肾小球滤过率（eGFR）为 23.2±4.2 ml/min/1.73m²，使用降压药物的平均数量为 3.4±1.4 个。随机时氯噻酮组和安慰剂组的平均 24 小时动态收缩压分别为 142.6±8.1 mmHg 和 140.1±8.1 mmHg，平均 24 小时动态舒张压分别为 74.6±10.1 mmHg 和 72±9.3 mmHg。12 周后，氯噻酮组的 24 小时动态收缩压降低了 11.0 mmHg；安慰剂组降低了 0.5 mmHg（P<0.001），尿白蛋白与肌酐比值的变化氯噻酮组比安慰剂组低 50% 。与安慰剂组相比，氯噻酮组低钾血症、血肌酐水平可逆性升高，高血糖、头晕和高尿酸血症的发生率更高（见图 2）。
研究发现，在晚期 CKD、血压控制不佳的患者中，加用氯噻酮 12 周后降压效果显著，平均可降低收缩压 11 mmHg。该研究发表于 2021 年 NEJM 杂志。但需说明的是，这一结果还是建立在大部分患者服用袢利尿剂的基础上（60% 患者同时接受了袢利尿剂治疗），文章也提到，结果给这类顽固性高血压患者提供了一个新的治疗策略，也突破肾功能不全不能使用噻嗪类降压药的「禁区 」。同时研究也观察到低钾、肌酐升高、高尿酸、高血糖等不良反应的发生率有所增加，这与我们的担心相符合。如临床应用，需要进行这方面的利弊权衡。钠-葡萄糖协同转运体抑制剂（SGLT2i）作为新一类糖尿病治疗药物，其作用是通过抑制近曲肾小管葡萄糖的重吸收而使葡萄糖从尿液排出，从而降低血糖水平。有研究显示，在尿糖浓度增高的基础上，SGLT2i 可促进钠离子向远曲小管的输送，进而增加尿钠排出、减少体内水钠潴留、降低体内血容量，产生渗透性利尿效果，但利尿程度及组成仍有待确定；此外，在袢利尿剂合用的情况下，渗透性利尿可改善心衰患者结局，但机制尚不清楚。对 CKD 患者的临床试验表明，接受 SGLT2i 治疗的患者总体上发生肾脏相关不良事件的可能性较小，因其潜在的利尿作用，也有学者提出担忧，SGLT2i 与利尿剂联合使用是否会导致过度利尿或增加急性肾损伤（AKI）的风险。CRENDENCE 试验是研究钠葡萄糖共转运蛋白 2（SGLT-2）抑制剂，卡格列净对 2 型糖尿病合并 CKD 患者的影响。在 CREDENCE 试验中，卡格列净降低了 2 型糖尿病（T2DM）和 CKD 患者肾衰竭和相关结局的风险；在对该研究的一项亚组分析中，在同时使用/不使用利尿剂的肾脏相关不良事件的患者中，卡格列净对预防肾脏相关不良事件的效果是都是显著的。DAPA-CKD 是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究，纳入伴或不伴 2 型糖尿病的慢性肾脏病 2-4 期白蛋白尿升高患者。该研究的一项亚组分析也显示，无论是否联合使用了利尿剂，达格列净均表现出了良好的肾脏保护作用。接下来看一个比较有意思的研究，这是一项基于美国和日本两国数据来分析 SGLT2i 的使用与药物性 AKI 之间的关联研究。其中涉及的药物就包括噻嗪类利尿剂与袢利尿剂。在对美国数据库分析中，同时使用噻嗪类利尿剂的 SGLT2 抑制剂使用者的 AKI 发生几率低于 DPP4 抑制剂（OR 0.78， [95% CI 0.67, 0.90]），但是比未使用噻嗪类利尿剂的发生率高（OR 1.15 ，[95% CI 1.10, 1.21]）。在袢利尿剂方面，SGLT2 抑制剂的使用者 AKI 发生率高于未使用人群（OR 1.34 [95% CI 1.27, 1.42]）（见图 3）。
分析日本数据发现，合并使用噻嗪类利尿剂或袢利尿剂的 SGLT2 抑制剂使用者 AKI 的发生率均是降低的（OR 0.50 [95% CI 0.36, 0.71] ；0.71[95% CI 0.62, 0.83]）（见图 4）。
综上所述，这些结果支持了 SGLT2i 与利尿剂联合使用的安全性，利尿剂的使用似乎并不会减少 SGLT2 抑制剂在预防肾脏不良事件或 AKI 方面的益处。参考文献: [1]DM Bovée, Visser W J , Middel I , et al. A Randomized Trial of Distal Diuretics versus Dietary Sodium Restriction for Hypertension in Chronic Kidney Disease[J]. Journal of the American Society of Nephrology : JASN, 31(3):650-662.[2].Agarwal R, et al. Chlorthalidone for Hypertension in Advanced Chronic Kidney Disease[J]. N Engl J Med. 2021 Nov 5.[3].Heerspink HJL, Oshima M, Zhang H, et al. Canagliflozin and kidney-related adverse events in type 2 diabetes and CKD: FINDINGS FROM THE RANDOMized CREDENCE trial. Am J Kidney Dis 2022; 79:244.e1–256.e1.[4].Heerspink HJL, Cherney D, Postmus D, et al. A prespecified analysis of theDapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Chronic Kidney Disease (DAPA-CKD) randomized controlled trial on the incidence of abruptdeclines in kidney function. Kidney Int 2022; 101:174–184.[5].Satoru M , Kaseda R , Narita I . Association Between the Use of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors and Drug-Induced Acute Kidney Injury: Analysis of 2 Databases[J]. The Journal of Clinical Pharmacology.[6].Sehrish A, Sankar D. Navaneethana,b,Revisiting diuretic choice in chronic kidney disease[J].Curr Opin Nephrol Hypertens 2022, 31:406–413.
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