|
这几年关于代谢的研究在基础研究的圈子里是越来越火，也有越来越多的小伙伴想要学习了解关于代谢研究情况。我们在之前的推送中也推送了好几篇关于代谢方面的高分综述翻译。今天继续给大家带来代谢方向的大餐。2021年9月16日，以色列魏茨曼科学研究所的Ayelet Erez教授和剑桥大学Christian Frezza联合在《Molecular Cell》上发表了题为《The context-specific roles of urea cycle enzymes in tumorigenesis》综述，系统性的介绍了尿素循环在肿瘤中的作用和角色。尿素循环（UC）中的蛋白可在多种癌症中发生表达失调，而为肿瘤的生存、增殖和生长提供代谢方面助益。在本综述中，我们回顾了不同癌症在不同阶段中尿素酶和代谢物表达的主要变化，同时我们也认为这些变化是动态性的，因此应以特定的方式和视角来理解。了解癌症中UC通路活动的可演变性（evolvability）对研究癌症-免疫细胞的相互作用以及癌症的诊断和治疗都有着积极的意义。1932年，汉斯-克雷布斯和他的助手库尔特-亨塞利特发现在铵盐存在的情况下，将鸟氨酸添加到保存在缓冲液中（与血液成分相似）的动物肝脏切片上后，可以促进尿素的合成。他们后来还证明，在有氨的情况下，鸟氨酸和瓜氨酸都是产生尿素的反应循环过程的一部分，最初这一过程被称为鸟氨酸循环，现在被称为尿素循环（UC）。完整的尿素循环在肝脏中运行，涉及两个转运蛋白、五种催化酶和一个辅助因子合成酶，即N-乙酰谷氨酸合成酶（NAGS），可将两个氮分子转化为一个可自由支配的（disposable）尿素分子（图1）。第一个反应发生在线粒体内，氨基甲酰磷酸合成酶1（CPS1）将氨和碳酸氢盐凝结成氨基甲酰磷酸。接下来，在鸟氨酸转氨酶（OTC）的催化下，利用鸟氨酸和氨基甲酰磷酸盐产生瓜氨酸。在这个阶段，瓜氨酸通过鸟氨酸转运蛋白1（ORNT1，SLC25A15）离开线粒体，到达胞质溶胶（cytosol，又称细胞质基质）。然后，通过随后的胞质反应，瓜氨酸被精氨酸琥珀酸合成酶（ASS1）与天门冬氨酸缩合，形成精氨酸琥珀酸。在这个反应中，第二个线粒体转运蛋白citrin（SLC25A13）可为ASS1提供反应所需的天冬氨酸。然后精氨酸琥珀酸被精氨酸琥珀酸裂解酶（ASL）分解为精氨酸和富马酸盐。在最后一步中，精氨酸被ARG1水解成尿素和鸟氨酸，同时再生出可用于新一轮循环所需的鸟氨酸（图1）。ASL所产生的富马酸盐和ASS1所利用的来自线粒体的天门冬氨酸，可使UC与三羧酸（TCA）循环代谢相整合。UC酶使得尿液中85%-95%的废氮以尿素的形式处理。出生后，在肝脏之外，ASS11和ASL的表达使肾脏通过吸收小肠产生的瓜氨酸而成为全身性从头合成精氨酸的主要部位。然而，当暴露于精氨酸剥夺时，大多数细胞可以通过精氨酸-瓜氨酸循环独立合成精氨酸。在这个循环中，精氨酸可通过一氧化氮（NO）合成酶（NOS）转化回瓜氨酸，同时释放NO。精氨酸还可以作为底物，满足细胞产生多种其他代谢物的需要，如胍丁胺、脯氨酸、鸟氨酸和多胺。ARG酶可与NOS竞争精氨酸并调节NO和鸟氨酸的水平。它可以两种形式存在。1型是细胞膜形式，在肝脏组织中高表达，并被发现主要参与了尿素的生成过程。2型是线粒体形式，表达则更为广泛，参与鸟氨酸的生物合成。因此，在肝外组织中，UC酶的表达和组成差异很大。精氨酸及其下游代谢物对正常生理的重要性需要多个层次的调节。精氨酸供应减少和细胞对其代谢物需求的增加可以上调精氨酸-瓜氨酸酶ASL和ASS1的表达。ASL的表达也被证明是通过赖氨酸乙酰化来调节的，赖氨酸乙酰化会抑制ASL的活性；虽然氨基酸的补充会减少ASL的乙酰化，但加入葡萄糖则会增加乙酰化水平。最近有研究表明，CLOCK蛋白在体外和体内可直接使ASS1乙酰化并失活。在人类细胞和小鼠肝脏中，CLOCK对ASS1的乙酰化表现为昼夜节律性的振荡，可能是由于这两种蛋白之间的节律性相互作用所引起的。因此，UC代谢物在不同细胞状态下的重要性、昼夜节律和葡萄糖水平，都有助于正常细胞中UC酶表达的经典/规范性（canonical）调节。毋庸置疑，UC酶和代谢物对健康状态必要性的最终证据来自于那些由于胚系突变导致UC功能障碍的儿童所表现出来的严重的临床表现。在最不利的临床情况下，这些儿童可能会因氨的累积而出现脑水肿甚至死亡。此外，患有UC疾病的儿童即使在肝脏移植后仍会出现慢性残留导致的长期并发症，这进一步突出了UC酶在肝脏外的关键性作用。最近的研究发现，UC基因表达的改变也积极参与了肿瘤的发生。通过支持合成代谢的途径，从而有利于特定肿瘤突变特征的出现和选择，以及影响免疫反应的激活，UC的改变被证明可以推动癌症的发展，并影响对治疗的反应。在本综述中，我们总结了UC酶在癌症中的作用，强调了它们在不同肿瘤类型和癌症进展过程中表达的动态调节，以及潜在的诊断和治疗意义。研究人员们已经证明了UC的一些基因会在不同的癌症类型中发生过度表达或沉默（图2；表1）。这些失调被证明会通过改变UC相关代谢物的可获得性而促癌。由于不同类型UC酶会发生功能障碍，氨通常在肿瘤中积累。在人类HepG2来源的细胞系中，UC酶ARG1和OTC的功能失调可导致氨含量过高。同样，急性淋巴细胞白血病（ALL）细胞也表现为OTC表达的下调。与正常生理条件下过量氨会导致毒性作用的效果相反相反，癌细胞可以利用氨并将其回收以用于氨基酸和核酸的合成，从而为支持肿瘤增殖所需的蛋白质和核苷酸提供原料。最近的几项研究发现CPS1会在多种癌症类型中的上调，包括胃、黑色素瘤、肉瘤、B细胞淋巴瘤、肺、胶质瘤和胶质母细胞瘤（GBM）。高水平的CPS1被证明可通过增加其产物氨基甲酰磷酸盐的合成而维持肿瘤的增殖。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，发生LKB1（肝脏激酶B1，编码基因为STK11）缺陷和KRAS突变后，CPS1会上调产生过量的氨基甲酰磷酸，溢出到细胞质中，在那里通过氨基甲酰磷酸合成酶2、天冬氨酸转氨酶和二氢乳清酸酶（CAD）三功能蛋白来促进嘧啶的生物合成。在这些细胞中，沉默CPS1会导致体外的细胞死亡，并且由于嘧啶的耗尽从而抑制体内肿瘤的生长。此外，CPS1的沉默可与厄洛替尼（一种表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂）协同抑制NSCLC细胞的增殖。这种联合疗法被证明会抑制嘧啶的生物合成、糖酵解、细胞呼吸、肌酸和多胺的产生。值得注意的是，其他UC基因，如ARG2、OTC和ASS1的沉默也被发现可导致NSCLC对EGFR抑制剂敏感，这也表明UC的其他中间产物可能对NSCLC的增殖有至关重要的作用。除了NSCLC，CPS1的上调，连同OTC和ARG1，都与不同的癌细胞中的p53缺失有关，使它们能够保持高速率的多胺生物合成。另一种被发现在癌症中发生上调的UC酶是citrin。在ASS1缺陷型的骨肉瘤细胞中，citrin的沉默可限制嘧啶生物合成时天冬氨酸的可用性，同时，可减少CAD发生mTOR依赖性的激活性磷酸化，而限制增殖。在黑色素瘤和骨肉瘤细胞中的其他研究显示，citrin可以控制其他代谢途径，包括糖酵解、氧化磷酸化（OXPHOS）、线粒体自噬和侵袭性。同时，观察到citrin会在多种癌症类型中上调，且与ASS1的表达无关，这为癌症依赖于天门冬氨酸的内源性合成提供了进一步的证据。在ASS1高表达的癌症中，内源性天门冬氨酸使用量的增加可能导致对谷氨酸-草酰乙酸转氨酶（GOT1/2）合成天冬氨酸的依赖性增加。据研究报道，在特定肿瘤类型中发生上调的其他UC酶是ASL和用于从头合成精氨酸的ASS1。有一些肿瘤类型表现为高ASL水平，包括结肠、肝脏和乳腺，并与较低的生存率有关。在肝癌中，ASL的沉默可导致增殖减少，并通过BAX的激活而诱导细胞发生凋亡。与ASL不同的是，在很多癌症队列中观察到了高ASS1水平，包括卵巢、甲状腺、胰腺、结直肠、胃、食道、肺、宫颈和鳞状细胞。肿瘤中ASL和ASS1的上调可能会通过精氨酸-瓜氨酸循环以增加细胞NO的可获得性。在癌症中，NO同时发挥着促肿瘤和抗肿瘤的作用；例如，它可以控制血管生成、有丝分裂（ERK、EGFR）和致癌信号级联（mTOR、WNT、EMT、p53）的激活，但它也可以限制肿瘤进展，激活凋亡和靶向癌细胞的免疫反应。研究已经证明，ASL在肠细胞中的表达可以缓解结肠炎，其缺乏会降低NO水平，从而增加炎症的严重程度，导致炎症相关的结肠癌。此外，研究最近还证明，由于环状单磷酸鸟苷（cGMP）所介导的NO信号上调，并通过丙酮酸羧化酶（PC）和磷酸烯醇丙酮酸羧化酶2（PCK2）的S-亚硝基化而促进糖异生，因此ASS1的高表达有助于在体外和体内葡萄糖剥夺情况下的肿瘤生存。相反，其他多种肿瘤类型和血液恶性肿瘤表现为ASX1的表达减少，ASL的表达也有较小程度的减少，包括肌纤维肉瘤、肝细胞癌（HCC）、膀胱癌、肺癌、卵巢癌和胰腺癌。此外，在肾透明细胞癌（ccRCC）中，ASX1和ARG2的表达都几乎消失了，通过避免消耗吡哆醛和避免多胺的积累而促进肿瘤的生长。ASS1下调的另一个主要代谢后果是其底物天门冬氨酸的可获得性增加，以促进CAD的激活，从而促进嘧啶的合成，最终支持肿瘤细胞的增殖。在不同的癌症类型中，ASS1的下调与高增殖率、转移增加和预后较差相关。通过ARG介导的鸟氨酸产生，UC与多胺的生物合成交织在一起，影响癌细胞的增殖、生存、DNA和蛋白质的稳定性。人们发现ARG1和ARG2在前列腺癌细胞中都有不同程度的表达，而且它们的表达似乎受到雄激素的刺激。在前列腺癌细胞LNCaP中沉默ARG1和ARG2会抑制其增殖，但不影响NO的水平。ARG1的上调也与结直肠癌患者的不良预后有关，而在体外，ARG1在HCC细胞中的过表达可通过触发上皮-间质转化（EMT）而增加细胞的迁移和侵袭。ARG2也被发现可在不同肿瘤类型中发生上调，包括乳腺basal样肿瘤，偶尔在Her2+癌细胞、恶性滤泡性甲状腺病变、胃腺癌和急性髓性白血病（AML）中也有发生。Roci等人在一项工作中证明，与非转化细胞相比，精氨酸的吸收和鸟氨酸合成是癌细胞在G2/M期的主要代谢反应。值得注意的是，这些细胞中ARG2的敲除会抑制多胺的合成，并使细胞增殖停滞在G2/M期。在胰腺癌小鼠模型中，研究人员发现ARG2的缺失会推动多余的氮转向为产生其他含氮代谢物，如肌酸、肌酐、天冬氨酸和谷氨酰胺。然而，在胰腺癌的异种移植模型中，即使在高谷氨酰胺分解率的情况下，肥胖驱动的ARG2和ASS1的表达仍可使肿瘤能够保持较低的氨生成率。虽然一些UC酶的表达在不同甚至相同癌症中可以上调或下调，但OTC和CPS1的表达分别被描述为下调或上调。这可能是因为这两种变化都会增加氨基甲酰磷酸盐的水平。同样，citrin的表达大多是上调的，这也是许多癌症中普遍存在的现象，以增加细胞质中天门冬氨酸的可获得性。值得注意的是，胞质的氨基甲酰磷酸盐和天门冬氨酸都能促进CAD合成嘧啶。ARG和ASS1以及较少见的ASL在癌症中可发生上调或下调，这一结果也可以支持关于它们的表达受到NO水平调节的观点。这些酶的表达的这种灵活性主要发生在血液源性、上皮源性或免疫细胞源性的癌症中，可能是因为这些细胞在正常生理过程中就需要动态性地调节这些酶的表达。通过分析TCGA数据库，我们进一步发现在癌症中普遍存在多种UC酶的表达会同时发生失调，通过增加CAD酶的UC代谢物的可用性来促进嘧啶的合成，从而支持肿瘤细胞的增殖。调节UC酶表达的机制在不同的癌症类型之间大多是共同的，并且似乎是由肿瘤微环境中的营养供应所决定的（图2；表1）。总的来说，在肿瘤中调节UC的表达可以最大限度地提高底物的可用性，以增强细胞增殖。癌细胞中UC基因可以通过不同的分子机制而增加表达。在NSCLC中，已证明LKB1的缺失可消除AMPK介导的对FOXA1与CPS1基因结合的抑制。此外，沉默神经降压素（NTS）、白细胞介素-6（IL-6）或IL6ST可导致细胞中CPS1的抑制。在TP53发生突变或缺失的结直肠癌、肝癌和前列腺癌细胞中，p53也参与CPS1、OTC和ARG1的调节。值得注意的是，p53也被证明能在多种癌症类型中上调ASS1的表达。其他的研究结果还提出，ARG2的表达会受到一些致癌基因的控制，如RAS和AKT，如上所述，在前列腺癌中受到雄激素受体（AR）的调节。在大多数癌症类型中，如肌纤维肉瘤、间皮瘤、卵巢癌、膀胱癌和脑瘤，ASX1和ASL的下调是由于启动子的高甲基化。除了选择ASS1下调以促进嘧啶合成和支持肿瘤增殖外，在缺氧情况下，ASS1的下调受HIF1α介导的miR-224-5p的诱导所控制。因此，在缺氧诱导的酸性环境中，ASX1耗尽的癌细胞可以通过增加碱性代谢物如谷氨酰胺和谷胱甘肽的水平来维持较高的细胞内pH值，从而为肿瘤细胞提供生存优势。然而，无论是通过营养饥饿还是使用精氨酸耗竭剂，在多种肿瘤中，如GBM、黑色素瘤和膀胱癌的体外培养物和细胞系中，精氨酸的剥夺会诱导ASS1和ASL发生适应性的转录上调，而导致肿瘤对精氨酸耗竭性治疗产生抵抗。最近的一项研究发现，与营养供应有关的表观遗传重编程可调控ASL和ASS1的表达水平。在缺乏精氨酸的胶质母细胞瘤的细胞中，ASL和ASS1的表达会被上调，这一现象可能是通过DNA去甲基化所介导的，因为在这些基因的基因座上可人为性地获得甲基化，以防止其因营养缺乏而被激活。不同的是，在AML细胞中，精氨酸剥夺可通过ATF4/CEBPβ轴诱导ASS1，同时也需要染色质重塑，而葡萄糖剥夺则以c-MYC依赖的方式驱动ASS1表达。最后，Long等人的研究表明，谷氨酰胺和精氨酸饥饿可间接地促进ASS1的表达，缓解由HIF1α介导的转录抑制。也有研究表明，精氨酸剥夺可以诱导ASS1和ASL发生适应性转录上调，例如在多形性胶质母细胞瘤的体外培养物和细胞系中。此外，在一部分胶质瘤病例中，ASS1和ASL的CpG岛可同时出现甲基化，表明它们并不是互斥的。在不同的癌症中，也有多份关于ASS1表达变化的报告，而关于ASL表达在肿瘤中变化的研究报告却很少，这种对比可能也表明，也许与ASS1相比，ASL的基础表达水平对癌细胞更重要。多种信号分子、细胞因子和转录因子除了可调节UC酶的表达外，还调节营养物质的可获得性，这也进一步表明这些基因的表达会以环境依赖性的方式受到严格的调节。关于肿瘤UC发生改变影响转移形成的研究结果表明，癌细胞中UC酶的表达变化可以改变肿瘤微环境（TME），并最终影响免疫系统和转移的发生。在这种情况下，一些研究表明，癌症中UC基因的表达失调可以影响微环境中的精氨酸水平，并影响免疫细胞的活性。例如，卵巢癌可释放含有ARG1的小细胞外囊泡以抑制T细胞增殖，而ARG2在头颈鳞癌亚组中的低表达与CD11c+髓样树突状细胞和FOXP3+T细胞的浸润程度呈正相关。同样，在前列腺癌中，雄激素的抑制治疗可通过下调肿瘤中ARG2的水平而促进T细胞激活和干扰素-γ（IFN-γ）的分泌。最后，可表达高水平ARG2的AML细胞会在血液和体外释放这种酶，从而抑制T细胞增殖。由于免疫细胞的活性和生存依赖于精氨酸，因此肿瘤中UC酶的变化可以调节靶向癌症的免疫反应。除了对免疫细胞的增殖、活性和生存有直接影响外，研究也已经证明UC发生失调的癌细胞会间接性地激活替代策略以逃避免疫系统，从而对治疗产生影响。例如，高表达ASS1的细胞会产生富含嘌呤的突变偏好特征，从而产生免疫原性较弱的肿瘤抗原。相反，在其他癌症中，同时发生的多种UC变化会增加嘧啶的合成，并在DNA、RNA和蛋白质水平上产生独特的基因组特征。值得注意的是，诱导嘧啶和嘌呤池之间的不平衡，例如通过使用嘌呤抑制剂，会导致发生嘌呤被嘧啶取代的转义突变的数量增加。这种突变偏好与疏水性和更具免疫原性的肿瘤抗原数量增加有关，因此对免疫检查点抑制剂会产生更好的反应，而表现为与突变负荷无关。有趣的是，Zhang等人利用多组学的数据分析表明，在HCC肿瘤内，发现了三个有不同代谢景观的cluster，每个cluster都具有独特的免疫反应。这种酶表达的异质性，包括同一肿瘤内的UC，可以解释为肿瘤内不同区域不同代谢物可获得性的变化，导致产生了各种表观遗传上的表现。因此，营养环境可以使表型产生超越细胞原本固有代谢偏好的结果。另一种与UC相关的抗癌治疗方法是直接靶向失调的UC酶，如CPS1的上调。最近，Yao等人提出了一种新型CPS1抑制剂H3B-120，它可以限制高表达CPS1的癌细胞的嘧啶生物合成。在对标准EGFR抑制剂治疗效果不佳的NSCLC细胞，CPS1的失活可与吉西他滨、培美曲塞和AZD7762治疗产生协同作用。另一种方法则侧重于UC失调对周围细胞造成的次级代谢影响。在这种背景下，肿瘤内一些UC酶发生活性失调，导致精氨酸从肿瘤生态中被耗尽而限制了T细胞的激活。为了增加精氨酸的可获得性，从而促进免疫细胞的激活，最近有人提出开发含有ARG2表位的疫苗。一些具有更好的药代动力学和疗效的第二代精氨酸酶抑制剂，也正在体外和体内进行研究和测试，以期可以单独用药或与其他药物联合来治疗癌症。此外，癌症中ASS1的功能缺失可抑制内源性精氨酸的合成，使肿瘤发生精氨酸的营养缺陷，换句话说，它们依赖于精氨酸的外部补充。这一发现也产生了一些新的疗法，与表达ASS1且能合成精氨酸的非肿瘤细胞作为对比，这些治疗方法可以在不表达ASS1的癌细胞中选择性地诱导剥夺精氨酸。在临床试验中，支原体来源的精氨酸脱亚胺酶 (ADI-PEG20)是一种潜在的药物，作为一种精氨酸降解酶，它可与聚乙二醇 (PEG) 结合，在治疗中可以单独使用或与其他药物联合使用。例如，Thongkum在HCC的体外模型中发现，ADI-PEG20与5-氟尿嘧啶（5-FU）的组合方案可影响嘧啶的合成，导致肿瘤细胞凋亡，而当Kim等人在胰腺导管腺癌（PDAC）模型中研究ADI-PEG20与组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）联合应用时，发现可产生DNA损伤诱导的凋亡。Hall等人也提供了额外的证据，他们对高级别胶质瘤（HGG）患者进行了一项I期临床试验，联合使用ADI-PEG20、顺铂和培美曲塞，结果认为ADI-PEG20可破坏ASS1缺陷型HGGs中的嘧啶池，从而提高对抗叶酸药物培美曲塞的敏感性。Harding发表了一项针对HCC和其他胃肠道恶性肿瘤患者的成功试验，在该试验中，联合使用了ADI-PEG20和改良后的FOLFOX6方案以进行治疗。Chang等人还将ADI-PEG20与anti-PD-1免疫检查点阻断药物结合起来以治疗各种晚期实体肿瘤。他们在一项Ib期的试验中报告了非常好的治疗效果，这也进一步支持了肿瘤和免疫细胞之间的代谢crosstalk。另一种用于产生精氨酸剥夺效果的药物是聚乙二醇化人源精氨酸酶-1（rhArg1peg5000，BCT-100）。已进行的BCT-100临床前测试表现出可对低表达ASSI的实体癌和血液肿瘤产生疗效，并在多个I期临床试验中也表现出疗效。ADI和人源性精氨酸酶（hArg）是正在进行临床试验的两种主要蛋白质药物，以诱导精氨酸耗竭作为抗癌策略。这两种药物都有着共同的副作用，如免疫原性增加和相对较短的半衰期，使用PEG可以减轻这些效应。尽管这两种药剂都可消耗精氨酸水平，但hArg和ADI在精氨酸代谢中发挥着不同的作用，因此在癌症治疗中使用这两种酶制剂的策略也不同。ADI可直接将精氨酸催化成瓜氨酸和氨，而hArg将精氨酸水解成鸟氨酸。因此，对于治疗后的精氨酸的再生，在使用ADI之后，积累的瓜氨酸再回收合成精氨酸需要有ASS1和ASL的表达；而在使用hArg之后，还需要OTC将鸟氨酸转化为瓜氨酸。与ADI相比，即使在有ASS1表达的情况下，hArg也可在OTC缺陷型肿瘤中表现出抗癌特性。以上这些发现表明，在临床上选择其中一种药物而不是另一种，应该要基于肿瘤的表达情况，特别是ASS1和OTC的表达情况。最近，另一种精氨酸消耗剂，即精氨酸脱羧酶（ADC），也表现出了潜在的抗癌效果。ADC存在于哺乳动物的肝脏中，负责催化精氨酸转化为胍丁胺和二氧化碳。ADC的优点是其具有低KM常数（KM是指当反应速度为最大反应速度一半时的底物浓度），以及研究观察到在正常和癌症细胞中，它可以迅速将精氨酸转化消耗为胍丁胺，而不被转化回精氨酸。然而，胍丁胺对癌细胞的影响还需要进一步研究。值得注意的是，那些可消耗精氨酸的治疗也可以恢复UC酶的表达。肿瘤细胞可不断适应其不断变化的环境来生存，并逃避药物和免疫系统的靶向攻击。因此，在选择特定的治疗药物之前，应考虑到所有这些信息。总的来说，研究已证明一些代谢基因在肿瘤和相应的正常组织中都有着一致的表达，它们的调控机制也得到了维持，例如那些由表观遗传学变化所驱动的基因。然而，肿瘤并不是一个同质的细胞群，而是由多个"克隆"细胞组成的集合体，每个克隆都具有潜在的优势，可以应对不断变化的环境条件而使肿瘤生存下来。根据这些概念，肿瘤会表达与其起源组织相似的UC酶，但肿瘤内的不同克隆之间，UC酶的表达也有异质性。此外，在每个致癌阶段都需要有新的代谢调整来支持和适应不断变化的需求。UC酶表达改变的动态性质可以作为一面镜子来理解癌症从原发部位到入侵和转移过程中的代谢变化（图3）。值得注意的是，这种代谢重编程可独特性地促进癌细胞的生存和生长。例如，高浓度的氨可产生神经毒性，而癌细胞却会回收氨，并将其重新用于氨基酸和核酸的合成。此外，尽管肿瘤可以劫持生理代谢途径，但它为了增殖和生存会不断重塑这些途径。当增殖需要UC的产物时，就可以选择那些UC酶表达上调的细胞。其他UC酶表达下调的克隆则可以被选择以增加UC底物的可获得性。有时，对不同UC酶上调和下调的选择可以在同一肿瘤内同时发生，而间接地通过代谢网络影响所连接的其他代谢途径。这种动态过程在微环境的驱动下，在不同的时间点，伴随着癌症的发展，在肿瘤的异质性病灶中不断地发生着。这些代谢变化也为肿瘤提供了适应性的潜力，使其能够在不断变化的微环境中进化，也使得肿瘤的治疗充满了挑战性。因此，治疗方案也需要随着肿瘤的演变而发展。另外，靶向肿瘤中那些活跃的代谢途径可以使得代谢具有脆弱性，并使肿瘤的异质性变得同步化，进而对特定的药物变得敏感。因此，将代谢药物与标准的抗癌药物相结合可以提高治疗效果。最后，识别并靶向这种具有代谢适应性的致癌特征也为未来的治疗方式带来了希望。
|
