【原】Nature子刊：含有精氨酸酶-1的小细胞外囊泡抑制T细胞反应促进卵巢癌进展

hzangs 2020-11-06

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最近，来自波兰华沙医科大学的研究人员在Nature Communications 杂志上发表文章，报道了上皮性卵巢癌的癌细胞来源的小细胞外囊泡包含精氨酸酶-1，抑制T细胞的抗肿瘤反应，促进肿瘤的生长。

上皮性卵巢癌（OvCa）是发达国家中最致命的妇科癌症。最初，大多数OvCa患者对肿瘤切除手术后的标准铂类化疗有反应。然而，由于肿瘤细胞对化疗的抵抗力，大多数患者在初次缓解后数年内复发并死亡。OvCa的新型治疗方法是未满足的临床需求。免疫疗法被认为是化疗的一种有希望的补充，因为OvCa细胞表达免疫原性肿瘤相关抗原，这可能是特异性免疫反应的潜在靶点。然而，虽然免疫治疗方法，特别是免疫检查点抑制剂，被证明在治疗包括黑色素瘤或非小细胞肺癌（NSCLC）在内的几种肿瘤类型中有效，但它们的抗肿瘤效果在OvCa患者中似乎是不足的。卵巢癌的高免疫抑制性肿瘤微环境（TME）可能部分解释了这种有限的疗效。目前，已经鉴定了许多免疫调节机制，可能是对免疫疗法的肿瘤抗性以及OvCa8中对抗癌疫苗的不佳临床反应的原因。这些包括下调肿瘤相关抗原和抗原呈递机制，抑制细胞的诱导，包括T调节细胞，B7H4⁺巨噬细胞和诱导耐受的浆细胞样树突状细胞，产生免疫抑制细胞因子，如IL-10和TGFβ以及诱导氧化压力等等。最近的研究还表明，TME中存在的特定酶能够通过限制氨基酸的可用性来抑制免疫应答。其中有精氨酸酶催化半必需的L-精氨酸降解为L-鸟氨酸和尿素。它们除了在肝脏尿素循环中的基本作用外，精氨酸酶还可下调T细胞受体（TCR）相关的CD3ζ和ε链的表达，这是TCR信号复合物的关键组分，从而损害T细胞功能。此外，微环境中的L-精氨酸的消耗阻止了T细胞周期的进展并抑制了IFN-γ的产生。精氨酸酶活性还导致抗原呈递所必需的MHC II类分子表达的下调。

精氨酸酶存在两种亚型（ARG1和ARG2），催化相同的生化反应，但在亚细胞定位，表达和调节方面不同。ARG1是一种胞质蛋白，而ARG2主要定位于线粒体。高精氨酸酶水平，ARG1或ARG2，存在于多种癌症类型，包括乳腺癌、NSCLC、头颈部鳞状细胞癌、肾癌、结肠直肠癌、皮肤癌和宫颈癌。精氨酸酶主要由在TME中高度富集的髓样抑制细胞（MDSCs）产生，并且表达ARG1的MDSCs在改变癌症患者的T细胞应答中的发挥作用。尽管如此，越来越多的研究在肿瘤细胞系或原发性肿瘤中检测到精氨酸酶，例如，在前列腺癌，神经母细胞瘤和急性髓性白血病。然而，迄今为止尚未描述精氨酸酶的表达及其在OvCa中的免疫调节作用。

最近的一项研究报道，从OvCa患者的腹水中分离出的纳米级膜包裹的细胞外囊泡（EVs）被鉴定为外泌体，抑制了TCR依赖的NF-κB和NFAT核转位、CD69和CD107a上调，并抑制了T细胞增殖和细胞因子的产生。该报道和OvCa衍生的膜囊泡抑制T细胞中CD3ζ水平的发现提供了对OvCa细胞中精氨酸酶表达的更详细研究的理论基础，及其在OvCa衍生的EV中的存在和功能。接下来，最重要的是确定OvCa衍生的EV是否可能含有ARG1并抑制T细胞的抗肿瘤功能，从而为肿瘤提供逃离宿主免疫系统的作用。

该研究报道了OvCa细胞在小型EV中释放ARG1，研究了ARG1⁺ EV对免疫应答的抗肿瘤效应机制的影响。结果显示EV将ARG1从肿瘤细胞传递到次级淋巴器官中的抗原呈递细胞，抑制抗原特异性T细胞增殖和活化。原发性肿瘤中高ARG1表达、血浆中ARG1活性增加与OvCa患者预后较差相关。OvCa小鼠模型研究显示阻断精氨酸酶活性可减轻ARG1驱动的肿瘤进展。总的来说，这项研究为ARG1⁺ EVs在OvCa中形成免疫抑制微环境的作用提供了第一个证据。

皮下注射的EV将ARG1转移至局部淋巴结并阻断OVA-抗原特异性T细胞增殖

参考文献：

Czystowska-Kuzmicz M, Sosnowska A, Nowis D, Ramji K, Szajnik M, Chlebowska-Tuz J, Wolinska E, GajP, Grazul M, Pilch Z, Zerrouqi A, Graczyk-Jarzynka A, Soroczynska K, Cierniak S, Koktysz R, Elishaev E, Gruca S, Stefanowicz A, Blaszczyk R, Borek B, Gzik A, Whiteside T, Golab J. Small extracellular vesicles containing arginase-1suppress T-cell responses and promote tumor growth in ovarian carcinoma. Nature Communications. 2019 Jul 5;10(1):3000. doi:10.1038/s41467-019-10979-3.