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越来越多的研究表明，癌细胞如同变色龙一般，能够不断进行代谢重编程，通过改变自身的碳水化合物、氨基酸、核苷酸、脂肪酸和脂质的代谢方式，来适应其生长生存需求。然而，癌症代谢重编程的上游机制和下游靶标在很大程度上尚不清楚。
近日，瑞士巴塞尔大学的Michael N. Hall及其同事们在《细胞》期刊上发表的一项最新研究揭示，肿瘤微环境中广泛存在的营养物质精氨酸，能够帮助癌细胞完成新陈代谢上的转型。
他们发现，肝癌细胞中的高水平精氨酸与RNA结合基序蛋白39（RBM39）结合后能够控制基因表达，进行代谢重编程，使肿瘤细胞具有无限分裂的能力，同时还可进一步提高肿瘤细胞与免疫细胞争夺精氨酸的能力，驱动肝癌进展。使用药物靶向诱导RBM39降解，可以防止精氨酸介导的代谢重编程[1]。
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首先，Michael N. Hall等人利用肝细胞癌小鼠模型进行代谢组学分析，发现与正常肝组织相比，肿瘤细胞内的精氨酸水平明显升高。
一系列研究结果显示，这些精氨酸并非由肿瘤细胞自给自足，而是依赖于外源性。实际上，肿瘤细胞中合成精氨酸的主要代谢过程尿素循环表现为受到抑制。为了补偿自身生产缺陷，肿瘤细胞摄取更多的外源性精氨酸，细胞内的精氨酸转运蛋白表达上调；与此同时，肿瘤细胞还会抑制精氨酸的消耗，在肝细胞癌进展早期时便发生细胞内降解精氨酸的蛋白酶ARG1和AGMAT表达下调。
肿瘤细胞中精氨酸代谢失调
一抢一囤，外源性精氨酸便在肿瘤细胞中积累。
如果降低饮食中的精氨酸含量，或使用遗传学手段特异性诱导肝细胞癌小鼠的肝脏细胞表达ARG1和AGMAT，从而减少肿瘤细胞中精氨酸的积累，都可以显著降低小鼠的肿瘤负荷，并且不会对肝脏、体重造成任何影响。
也就是说，尽管自身合成受限，肿瘤细胞可以通过增加外源性精氨酸的摄取和抑制消耗来积累精氨酸，高水平的精氨酸会促进肝细胞癌的进展。
ARG1和AGMAT表达可以显著减少肿瘤负荷
基于人肝细胞癌细胞系体外实验，研究者们发现，积累、不被代谢的精氨酸能够诱导代谢重编程，导致肿瘤细胞中与葡萄糖、氨基酸、核苷酸、脂肪酸代谢相关的分子表达差异。其中具有代表性的有ASNS、PSAT1、PSPH和GLSK，在精氨酸水平高的肿瘤细胞中表达增加，GLUT3、HK2、NNMT和AOC3则表达下调。
具体来看，精氨酸能够与细胞内RNA结合基序蛋白39（RBM39）结合，从转录水平上调控多种代谢相关基因的表达，重新激活肿瘤细胞的胚胎代谢状态，在这种状态下的肿瘤细胞具有无限分裂增殖的能力。
精氨酸的促肿瘤效应还不止于此。高水平精氨酸会导致肿瘤细胞中ASNS表达上调，而ASNS表达上调能够进一步增强细胞摄取精氨酸的能力，形成正反馈循环。这从另一个角度促进了肿瘤发展——免疫细胞需要摄取精氨酸来维持抗肿瘤功能，而肿瘤细胞大量消耗肿瘤微环境中的精氨酸，有助于其发生免疫逃逸。同时也意味着，我们要想阻止精氨酸发挥促肿瘤效应，应当避免从整体上消耗精氨酸，以防影响正常工作的免疫细胞。于是，研究者们想到从RBM39入手。
机制图
药物indisulam可以诱导RBM39发生泛素化-蛋白酶体降解，降低细胞内RBM39水平。研究者们观察到，使用indisulam处理后，肝细胞癌细胞的代谢特征发生改变，ASNS表达下调、精氨酸水平降低。2周内7次注射indisulam进行治疗，可以显著减少肝细胞癌小鼠的肿瘤进展，且不影响肝脏与体重比例，逆转精氨酸与RBM39结合对各种代谢酶表达造成的影响。
最后，研究者们获取肝细胞癌患者的组织样本进行验证。结果显示，相较于相邻非肿瘤组织，肿瘤组织中ARG1和AGMAT这两个降解精氨酸的蛋白酶表达缺失，RBM39和ASNS的表达上调，精氨酸水平更高，在恶性程度高的肿瘤中更为明显。另外，ARG1和/或AGMAT表达缺失与患者生存率降低相关。
利用患者来源的细胞构建肝细胞癌类器官，研究者们发现，indisulam以剂量依赖性方式抑制肿瘤生长。而且观察到，与索拉非尼相比，indisulam的半数最大抑制浓度（IC50）较低，提示通过indisulam消耗RBM39可能是一种治疗HCC的有效策略。
Indisulam可以抑制肝细胞癌类器官的肿瘤生长
总而言之，Michael N. Hall等人揭示，精氨酸在肿瘤细胞中积累，并通过代谢重编程驱动肝细胞癌进展。这项研究为我们提供了新的治疗靶点RBM39，并表明精氨酸水平升高等相关代谢变化可以作为早期检测癌症的生物标志物。
参考文献：
[1]https://www./cell/fulltext/S0092-8674(23)01032-2
本文作者丨张艾迪
