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常言道：人是铁，饭是钢。吃饭是人体获取营养物质的最主要途径。当饥饿感产生（饭点儿到了）时，我们开始了进食行为，随着摄入的食物不断增加，饱腹感信号逐渐增强，最终，放下筷子将这一顿进食行为画上句号。同样，包括人类在内的哺乳动物胎儿也需要进食，只不过它们依赖胎盘获取营养和氧气。然而，胎儿是如何控制这一过程的节奏以帮助自身发育的，科学家们对此还知之甚少。北京时间12月28日，发表在发育生物学领域顶刊《Developmental Cell》（IF=12.27）上的一项最新研究中，来自英国剑桥大学领导的研究团队确定了印迹基因轴是控制妊娠晚期胎盘血管发育扩张的关键途径，并证明胎儿源性信号是胎盘发育的重要功能调节因子。同时，该研究在这个印迹基因轴上揭示了父系和母系基因之间的一场“拔河比赛”。胎盘是胎儿与母体之间物质交换的重要器官，包含来自胎儿和母体的细胞。随着胎儿不断发育成长，它也需要通过胎盘获取更高水平的营养。根据物种的不同，已知用于营养交换的胎盘表面积在妊娠中期和晚期之间增加了5到15倍。在人类中，胎盘血管在妊娠中期和晚期会显著扩张，足月时，总长度可达到约320公里。有10%到15%的胎儿在子宫内发育不良，通常表现为胎盘血管生长减少。然而至今，关于胎儿如何向胎盘发出其营养需求信号以及胎盘如何传递营养的功能性遗传研究还是个空白。在这项新研究中，研究人员使用了基因工程小鼠来模拟不同的发育条件，探索了这一过程中的不同机制。由于小鼠的生理和生物学与人类有许多相似之处，因此，这些发现可以填补长期以来的知识空白。研究人员通过小鼠胚胎、内皮细胞、造血细胞和滋养层特异性基因操作证明一种关键信号促进了胎盘内的血管生长。这种信号也会导致胎盘的其他细胞发生变化，以使母体更多的营养物质进入胎儿体内。研究第一作者、Ionel Sandovici博士说：“当胎儿在子宫内生长时，它需要从妈妈那里获取食物，胎盘中的血管健康对帮助其获得所需的适量营养物质至关重要。”因此，胎儿与胎盘沟通正常，血管就可以正常发育扩张；而当这种沟通中断时，血管就不能正常发育，胎儿就难以获取所需的营养物质，最终导致子宫内发育不良。研究人员发现，胎鼠会发送一种名为胰岛素样生长因子2（IGF2）的信号，通过脐带到达胎盘。在人类中，脐带中IGF2的水平在妊娠29周到足月之间逐渐增加。已知IGF2过量与生长过度相关；而IGF2不足则与发育不良相关。太大或太小的胎儿在出生时更有可能遭受痛苦甚至死亡，而且成年后患糖尿病和心脏病的风险也更高。此前的研究已证实IGF2还能促进产生它的器官的发育生长。在这项研究中，研究人员发现IGF2就像一种传统的激素一样，由胎儿产生，再进入胎儿的循环系统，通过脐带到达胎盘并在那里发挥作用。这项研究特别有趣的一点是，研究人员发现子宫内的“宫斗大戏”。在小鼠中，胎盘血管对IGF2的反应由另一种称为IGF2R的蛋白质介导。这两个产生IGF2和IGF2R的基因是一种印迹基因，基因上的分子开关通过这个过程来识别它们的亲本来源，以打开或关闭基因。IGF2的作用受到IGF2R的拮抗调节。在这种情况下，只有从父亲那里继承来的IGF2能被激活；而只有从母亲那里继承来的IGF2R能被激活。研究人员表示，关于印记基因的一种理论是，父系表达的基因是贪婪和自私的。它们只想从母体获取尽可能多的资源；而母系表达的基因则是平衡这些需求的对策。该研究通讯作者、剑桥大学生理学家Miguel Constância说：“在我们的研究中，父系基因驱动胎儿对更大血管和更多营养的需求，而母系基因则试图控制着营养供应的量。这就如同一场拔河比赛，这也是基因组水平上的性别之争。”总之，这项新研究揭示了印迹IGF2-IGF2R轴是控制妊娠晚期胎盘血管束扩张的关键途径，以及它们在匹配胎盘发育和胎儿生长方面的直接作用。该研究将有助于设计测量胎儿IGF2水平的新方法，并找到使用药物使这些水平正常化或促进胎盘血管系统正常发育的方法。 论文链接： https:///10.1016/j.aanat.2021.151879
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