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摘要 研究发现，即使拥有两个ApoE4拷贝也不能确保一个人一定会患上老年痴呆症。其中一些携带者的年龄高达85岁到90岁，但是他们并没有任何症状。 一直以来科学界的主流观点认为，ApoE4是阿尔茨海默重要的风险基因，携带者的发病率是未携带者的数倍。不过斯坦福大学医学院的一项大型研究却发现，携带阿尔茨海默症高风险基因的人，如果也携带另外一种基因变异，而这种基因变异在某种程度上可以起到保护作用，从而保护携带者免受阿尔茨海默疾病的影响。 这些发现还可以帮助阿尔茨海默药物开发人员更好地确定临床试验参与者和治疗方法。这项研究结果于2020年4月13日发表在《JAMA Neurology》上。 在中国约有1000万阿尔茨海默患者，美国约有500万患者，其中65岁以上的人的发病率约十分之一，而85岁以上的人的发病率将近50%。目前仅有为数不多的几个药物可以稍微减慢认知症状的恶化，但是至今为止尚无有效的药物可以阻止阿尔茨海默疾病的进展或延长患者的生命。 阿尔茨海默症的标志是脑内淀粉样斑块的聚集，该沉积物或斑块由一种称为β-淀粉样蛋白的蛋白质组成。淀粉样斑块的聚集早于临床症状出现之前的10-20年。通过分析脑脊髓液中的β-淀粉样蛋白水平和TAU蛋白质水平，以及通过影像学成像检测大脑中的阿尔茨海默氏斑块的形成，能够早期预测阿尔茨海默症的发生。 引起阿尔茨海默症的原因尚不清楚。不过有一些风险因素是共识的，比如年龄。另一种风险因素就是风险基因，其中最有名的一种基因变异体是ApoE4，它在阿尔茨海默症患者中的出现率是未患这种疾病的人的三倍多。 上述研究的资深作者、斯坦福大学记忆障碍研究中心主任、医学博士Michael Greicius表示说：“虽然15％的健康人携带有ApoE4基因变异，但在阿尔茨海默症患者中的出现率却高达50%。携带来自父母单方的一份ApoE4基因，其疾病的发病风险是非携带者的三倍到四倍。如果携带来自父母双方的ApoE4基因，则发病风险会增加十倍以上。” 但是并非所有的ApoE4携带者都会发展阿尔茨海默症。Greicius博士同时解释说：“拥有ApoE4基因会使您发病的年龄降低五到十年。但是事实证明，并非所有的ApoE4携带者都注定会发展成这种疾病。”研究发现，即使拥有两个ApoE4拷贝也不能确保一个人一定会患上老年痴呆症。其中一些携带者的年龄高达85岁到90岁，但是他们并没有任何症状。 为了解释上述现象，Greicius博士和他的同事专注于一种名为klotho的蛋白质的基因变异。高klotho血液水平表达可以预测动物的寿命。为了评估klotho变异状态与ApoE4相关的阿尔茨海默症风险之间的关系，研究人员通过公开获得的数据库，对22748例有或没有阿尔茨海默症症状的ApoE4携带者进行了数据分析。所有受试者年龄均在60岁以上。 研究发现，在这个ApoE4携带者群中，携带单一拷贝的klotho基因变异，就可以将阿尔茨海默症的风险降低30％。 而且通过影像学分析，klotho基因变异还降低了尚未发展为痴呆症的ApoE4携带者大脑中的β-淀粉样蛋白负担。基于上述研究成果，对ApoE4携带者的klotho状况进行基因检测，可以更好地预测ApoE4变异人群中阿尔茨海默症的风险。 此外，制药公司希望在临床试验中排除具有klotho拷贝的患者，以最大程度地提高接受或不接受实验治疗的ApoE4阳性参与者之间的结局对比。之前的这些药物试验通常优先招募易患阿尔茨海默症的ApoE4携带者，以使其更容易在较短的时间内检测到实验药物的有效性。通过新研究中确定的klotho变体基因，可能找到即使携带ApoE4基因但避免了老年痴呆症认知衰退的潜在参与者，研究人员可以更清楚地了解测试药物的价值。 Greicius博士说，更多地了解这些保护性基因变体的工作方式，可以帮助人们对ApoE4的认知衰退作用有更深入的了解。而且重要的是，它可以帮助研究人员将实验治疗药物的靶点归零。 |
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