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宫颈腺癌（endocervical adenocarcinoma，EA）约占所有宫颈原发肿瘤的25%。约85%的宫颈腺癌与高危型人乳头瘤病毒（HPV）感染有关；其中最常见的是普通型宫颈腺癌。非HPV相关的宫颈腺癌亚型近年来有逐渐增加的趋势。国际宫颈腺癌分类标准（International Endocervical Adenocarcinoma Criteria andClassification，IECC）整合了形态学、病因/发病机制、生物学行为。通过研究全球7家机构、409例宫颈腺癌病例，旨在仅凭形态学中有无HPV相关特征区分HPV相关宫颈腺癌、HPV无关宫颈腺癌。HPV相关特征是低倍显微镜下可见显著的顶端核分裂、凋亡小体（conspicuousapical mitoses and apoptotic bodies），在此基础上根据细胞学特征进一步分类，而非HPV相关宫颈腺癌则根据有无局灶HPV相关特征进一步分类。 IECC的宫颈腺癌分类通过免疫组化p16、p53、vimentin、PR及HPV-RNA原位杂交进一步证实：普通型宫颈腺癌中HPV和p16的阳性率分别为95%、90%；非HPV相关宫颈腺癌中二者的阳性率仅为3%、37%，两组之间有显著的临床预后差异：相比HPV相关宫颈腺癌，非HPV相关腺癌肿瘤体积较大、患者年龄更大（P<0.001）。 对IECC分类的验证性研究结果认为，该分类在一致性、可重复性、与HPV相关性判断方面均优于WHO分类。HPV相关宫颈腺癌：普通型腺癌、绒毛腺管型癌、HPV相关的黏液癌、浸润性复层产黏液的癌（invasive stratified mucin-producing carcinoma，ISMILE）。非HPV相关宫颈腺癌：胃型腺癌、中肾管癌、透明细胞癌、浆液性癌、子宫内膜样腺癌 。 
按照WHO定义，宫颈普通型腺癌是指黏液相对稀少的宫颈腺癌。IECC则将普通型腺癌定义为有HPV相关宫颈腺癌的特征，如低倍镜下可见显著的顶端核分裂、凋亡小体，胞质内含有黏液的肿瘤细胞比例不超过50%。普通型腺癌中也可见良性鳞状上皮化生。 普通型宫颈腺癌约占所有宫颈腺癌的85-90%，一般发生于50-60岁患者。大部分病例（80%）表现为阴道出血及肿物，约50%为外生性生长。溃疡状或弥漫浸润（桶型宫颈）少见。有些患者可无症状但宫颈细胞学表现异常。 普通型腺癌一般p16和CEA弥漫阳性；IECC中提出p16弥漫阳性比例为90%。Vimentin、ER、PR一般阴性，但也有研究提出少部分病例为阳性。高危型HPV检测比免疫组化p16更为敏感和特异，因此在HPV阳性腺癌相关检测中要优于p16。CK7一般阳性，CK20阴性，伴肠型分化时可表达CK20、CDX2；至少75%的病例为PAX8阳性。 普通型宫颈腺癌一般伴有原位腺癌成分。与HPV相关性方面，多为18型、16型感染，也有其他亚型报道；IECC提出，普通型宫颈腺癌的HPV阳性率为88%。该组肿瘤5年总生存率：IA期93-100%，IB期83%，II期50-59%，III期13-31%，IV期6%。WHO分类中，宫颈绒毛状腺癌是指独特外生性、绒毛-乳头状生长的腺癌。IECC是指具有普通型的细胞学形态、但呈外生性、长乳头状生长的宫颈腺癌。 该组肿瘤罕见，约占宫颈腺癌的不足1%。患者年龄平均35岁，低于普通型腺癌。有研究认为与口服避孕药有关。临床表现为外生性、乳头状、质脆肿物，最大可达4cm；临床表现为阴道流血、或宫颈细胞学检查异常。 绒毛状腺癌免疫组化p16和CEA均为弥漫阳性。与该肿瘤有关的HPV亚型为16、18、45型；IECC认为该组肿瘤HPV阳性率100%。绒毛状腺癌常伴原位腺癌成分。 表浅浸润型绒毛状腺癌一般预后极好；但也有伴其他高级别成分、淋巴结转移的相关报道。WHO分类中，黏液癌并未按照与HPV的相关性进行分类，而是根据细胞学特征进行分类。非特殊类型黏液癌是指有黏液产生、但无法归为其他特殊类型的腺癌，局灶有肠型黏液的肠型、局灶或弥漫呈印戒细胞分化的印戒细胞型、有胃型黏液产生的胃型。IECC则将其分为HPV相关黏液腺癌、非HPV相关黏液腺癌。根据黏液的类型将HPV相关黏液腺癌分为如下三组：①黏液腺癌-非特殊类型：普通型腺癌背景中，胞质内有黏液的细胞数量>50%；②黏液腺癌-肠型：普通型腺癌背景中，呈杯状细胞形态的细胞数量≥50%；③黏液腺癌-印戒样：普通型腺癌背景中，呈印戒细胞形态的细胞数量≥50%； IECC研究纳入的病例中，黏液腺癌约占所有病例的6%。肠型黏液腺癌约占所有宫颈腺癌的10-15%，患者年龄44-54岁。临床上黏液腺癌患者多表现为阴道流血、腹部不适、宫颈外生性或溃疡型肿物，或细胞学检查异常。黏液腺癌免疫组化一般弥漫阳性表达p16、CK7、CEA；CDX2和CK20的染色结果不一，肠型分化形态显著时会有肠型标记物的表达。高达13%的普通型宫颈腺癌表达vimentin，所有HPV相关宫颈黏液腺癌中除浸润性复层产黏液癌之外、其余均为vimentin阴性；ER、PR一般阴性。约50%的病例为PAX8阳性，但浸润性复层产黏液的癌除外。 肠型和印戒细胞型黏液腺癌均与高危型HPV感染有关。IECC研究发现HPV阳性宫颈腺癌中的黏液腺癌除胃型黏液腺癌外，其他类型HPV阳性率100%。目前已明确，宫颈有黏液产生的癌其实具有异质性，既有HPV相关者、又有非HPV相关者。该组肿瘤预后与普通型宫颈腺癌相似，具体取决于肿瘤的分级、临床分期、淋巴结有无转移。IECC中浸润性复层产黏液的癌（invasive stratified mucin-producing carcinoma，ISMILE）是指具有HPV阳性宫颈腺癌特征、复层柱状上皮呈浸润性巢状、周边有栅栏状排列、胞质内有数量不等的一类黏液腺癌。WHO分类未将其视为一种单独的亚型。 IECC中ISMILE约占所有病例的3%；确诊时年龄平均44岁。临床常表现为阴道流血、宫颈肿物、腹水。肿瘤大体特征尚不完全明确，可能与普通型腺癌近似。 目前认为原位腺癌亚型之一-复层产黏液型上皮内病变（stratified mucin-producingintraepithelial lesion，SMILE）源自宫颈移行带的多能储备细胞（pluripotent reserve cell），组织学表现为胞质内有黏液的不成熟化生性上皮细胞、上皮全层均呈复层排列。ISMILE可以较表浅，也可深部浸润，浸润深度1-19mm不等。该肿瘤目前尚无特殊的分级方案。ISMILE免疫组化p16一般呈弥漫强阳性；少部分表达vimentin、ER、PR【阳性率分别12.5%、14.2%、25%】。与普通型宫颈腺癌不同，ISMILE 中PAX8的阳性率较低（14.3%VS.75%）；部分可表达鳞状上皮标记p63（25%）、p40（28.6%）、GATA3（14.3%）。普通型宫颈腺癌中，免疫组化p53染色异常的比例仅为3.6%，但ISMILE中p53突变型表达的比例为28.6%。IECC研究的病例中，ISMILE的HPV阳性率为100%。 一项小型研究中，随访时间平均为11个月的8例ISMILE病例中有3例发生转移。目前还不清楚调整分期后、ISMILE的预后是否比普通型宫颈腺癌预后更差。WHO定义胃型宫颈腺癌是指具有胃型分化的黏液癌；IECC则指肿瘤细胞具有大量透明、泡沫样、或弱嗜酸性胞质，细胞分界清晰；核浆比低，细胞核不规则，位于基底部；HPV相关宫颈腺癌的特征极少或缺失。 胃型腺癌是第二位次常见的宫颈腺癌类型，在非HPV相关宫颈腺癌中最为常见；IECC研究中，胃型腺癌约占所有病例的10%。日本宫颈腺癌中，胃型腺癌高达25%。患者发病年龄平均42岁。大部分为散发病例，但也可与STK11种系突变有关（Peutz-Jeghers综合征）。除此之外还会有染色体3q的获得、1p的缺失等；TP53突变率接近50%。临床表现为阴道流血、排黏液样或水样液体，或有腹部不适、宫颈呈桶型、质硬的肿物，出血、质脆，或黏液样；无症状患者也可出现宫颈细胞学异常、或继发卵巢转移。 胃型腺癌高分化谱系即所谓微偏腺癌（minimal deviation adenocarcinoma，MDA），低分化谱系即恶性腺瘤；有时可以同时出现。纯粹的微偏腺癌可能会诊断不足，其形态学较为温和；由于至少肿瘤局灶有典型恶性肿瘤细胞，因此应广泛、充分取材。 IECC不建议对胃型腺癌进行分级，即使“高分化”表现的肿瘤也有侵袭性；因此建议将胃型腺癌统一视为高级别。胃型腺癌中p16一般为阴性、或局灶阳性，但高达8.5%的病例可表现为HPV相关肿瘤中典型的弥漫强阳性。高达52%的病例可见p53表达异常，而ER、PR一般阴性。CK7一般阳性，50%的病例可以表达肠型分化标记CK20、CDX2，多为局灶性。PAX8一般阳性（68-80%），可用于和胰胆管来源肿瘤的鉴别。 胃型腺癌的前驱病变有颈管腺体小叶状增生（lobular endocervical glandular hyperplasia，LEGH）、非典型颈管腺体小叶状增生、胃型原位腺癌。但进展为胃型腺癌的几率尚不清楚。纯粹的胃型腺癌HPV阴性。偶有少许HPV相关特征、并类似胃型腺癌的病例表现为HPV阳性，这说明HPV相关腺癌和胃型腺癌之间有一定的形态学重叠。胃型腺癌化疗耐药，容易出现盆腹腔播散。大部分患者为进展期，相比I期普通型宫颈腺癌的5年生存率96%，胃型腺癌仅为62%。全部分期患者的5年生存率仅为32%。WHO将子宫颈的中肾管癌定义为发生于中肾管残余的肿瘤；而IECC则是指该组肿瘤无或极少HPV相关腺癌特征、呈多种方式混合生长（导管状、管状、乳头状、条索样、其他），管腔内有类似中肾管残余的嗜酸性物。 中肾管癌占宫颈腺癌不足1%；发病年龄平均50岁。临床表现为阴道流血、宫颈细胞学检查异常。肿瘤常位于宫颈侧壁或后壁，可出现深部浸润并侵及宫旁组织。也可表现为无明确肿物、但宫颈弥漫增厚或呈“桶型”表现。 目前对于中肾管癌尚无公认的分级方案。免疫组化，中肾管癌表达CK、calretinin、vimentin、CD10，不表达ER、PR、CK20、CEA。PAX8及HNF-1β一般阳性。GATA3是中肾管残余和增生的有力标记物。有报道称女性上生殖道中肾管样癌TTF-1阳性，但宫颈肿瘤中较少阳性。P16为阴性或局灶阳性。约30%的病例表达AR及inhibin。 目前认为该肿瘤发生于中肾管残余，为HPV阴性肿瘤。肿瘤极具侵袭性。某些形态学特征可能意味着预后更差，如实性、梭形表现。远期复发及转移也有报道。 按照WHO定义，透明细胞癌是指主要由透明细胞或靴钉样细胞构成、结构呈实性、管状囊性和/或乳头状的宫颈腺癌；IECC中的透明细胞癌则认为透明细胞癌HPV相关特征缺失或极少，细胞呈多形性、高度非典型、细胞核相对均一，结构呈实性、乳头状和/或管状囊性。 透明细胞癌在宫颈腺癌所占比例不足5%；IECC研究中所占的比例为3%。该肿瘤可以为偶发，也可与已烯雌酚暴露有关。有一项对已烯雌酚暴露患者进行40年的随访研究表明：患者发生透明细胞癌的累积风险为1/750；统计学指标调整后该风险为1/520。透明细胞癌发病年龄呈双峰特征：已烯雌酚相关透明细胞癌罕见，发病年龄峰值为19岁；散发性肿瘤的发病年龄宽泛，自儿童期至绝经后均可出现。 临床上，已烯雌酚相关透明细胞癌一般位于宫颈管内、或阴道上三分之一；散发性肿瘤则多见于宫颈管，具体表现类似普通型宫颈腺癌。最常见症状为阴道流血和/或排液，伴息肉状或溃疡型质脆肿物，最大径可达4cm；或表现为细胞学检查结果异常。 免疫组化，透明细胞癌一般表达CK7、PAX8、HNF-1β、napsin A。P16及p53也可有阳性表达或阴性，CD10、ER、PR一般阴性。CEA阴性，这一点可用于透明细胞癌和胃型腺癌的鉴别。透明细胞癌目前还无已知的前驱病变。该肿瘤为HPV阴性肿瘤。分期较早的透明细胞癌预后极好，而进展期者则在2-3年内出现复发，一般伴有盆腔淋巴结受累。WHO定义，宫颈的子宫内膜样癌是指发生于宫颈、但形态学具有子宫内膜样特征的腺癌；IECC研究则是指HPV相关特征缺失或极少、至少局灶有细胞立方状、细胞核假复层、无异型性或最多为中等程度异型性的低级别子宫内膜样腺体，可伴或不伴鳞化及子宫内膜异位。在IECC出现之前，缺乏宫颈子宫内膜样癌的诊断标准，因此文献中报道的发生率具有较大差异。严格评估与HPV的关系后，目前认为该组肿瘤仅占宫颈腺癌的1.1%，极为罕见。临床表现与宫颈普通型腺癌相似，多为阴道流血或排液，可见外生性或溃疡性肿物，有时也无症状。该肿瘤罕见，近期才有精确的形态学诊断标准，免疫组化表现所知甚少。免疫表型可能类似子宫内膜的子宫内膜样腺癌。IECC中的研究病例均为HPV阴性。 目前推测，真正的宫颈子宫内膜样癌发生于子宫内膜异位症。WHO定义，宫颈浆液性癌属于罕见肿瘤，形态学等同于子宫内膜或附件的浆液性癌。IECC则提出，肿瘤有乳头状和/或微乳头状结构，细胞弥漫分布、细胞核高度异型性，呈复层或假复层排列。 有研究者质疑宫颈是否有浆液性癌的存在，认为大部分病例其实可能是宫体或附件肿瘤的“种植性转移”（drop metastasis）、或是宫颈普通型腺癌中的高级别形态亚型。宫颈浆液性癌的发病高峰年龄具有双峰分布，即绝经前和绝经后。绝经前病例为HPV阳性、WT1阴性，预后较好；而绝经后病例为HPV阴性，WT1阳性，预后差，对输卵管末端广泛取材常见同时合并浆液性上皮内癌。上述均表明宫颈的确存在真正的浆液性癌，此前报道的绝经后病例可能是转移性病变。绝经前病例中，宫颈浆液性癌实际可能是普通型宫颈腺癌的一种形态学亚型。临床上，宫体或附件肿瘤种植性转移者可表现为阴道流血、水样排液、息肉状或蕈伞样肿物、宫颈变硬、细胞学检查异常等。转移性病变的免疫组化表现与子宫或附件来源的高级别浆液性癌相似，具体取决于原发部位。如肿瘤为普通型宫颈腺癌的亚型，则免疫组化表现与普通型宫颈腺癌相似。IECC研究中的浆液性癌病例均为HPV阴性。宫颈腺癌的分期主要依据国际妇产科联盟（FIGO）分期，该方案中的一个重要指标就是临床是否可见肿物。一旦临床可见宫颈肿物，则FIGO分期至少为IB1；临床无明显肿物时的分期则主要根据镜下测量指标确定。国际抗癌联盟（UICC）、美国癌症联合委员会（AJCC）推荐宫颈腺癌采用TNM分期方案。 澳大利亚皇家病理医师学会、英国皇家病理医师学会、美国病理医师学会、加拿大抗癌合作组织以及欧洲病理学会组成的国际癌症报告合作组织（International Collaboration on Cancer Reporting）提出了宫颈癌循证基础上的标准报告格式，列出了“必需”和“建议”两部分。为防止过度治疗、以及不必要手术所带来的并发症，有研究提出根据间质浸润方式（pattern）进行风险分层的方案。Pattern A为高分化至中分化的结构，间质并无破坏性浸润，无脉管浸润；PatternB普通型宫颈腺癌在Pattern A型腺体背景中局灶有破坏性浸润，可伴有脉管浸润；Pattern C肿瘤为弥漫性破坏性浸润，有显著的促纤维结缔组织增生反应。以Pattern为基础的分组方案已显示出与淋巴结转移、临床预后的相关性较好。有研究认为，Pattern A无淋巴结转移，临床分期均为I期，无复发；而Pattern C多表现为II期或更高分期，淋巴结转移率22.5%，复发率19.7%；PatternB也表现为I期病变，淋巴结转移率较低。鉴于Pattern A的肿瘤预后极好，因此该方案也不必区分Pattern A组肿瘤与宫颈原位腺癌，该鉴别本身极有难度、可重复性差。
该方案适用于所有切除标本，对于锥切、环切等标本也可预测后续子宫切除标本中的浸润性方式，尤其对于Pattern B、Pattern C肿瘤，该分类不适宜于活检标本，尤其是Pattern A。需要强调的是，该方案仅适用于HPV相关的普通型宫颈腺癌，并且必须对整个肿瘤进行镜下检查才能做出准确分组。有研究认为，所有非HPV相关宫颈腺癌均为Pattern C。Turashvili G, Park KJ. Cervical GlandularNeoplasia: Classification and Staging[J].Surgical pathology clinics,12(2):281-313. 
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