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小张今年18岁，半年前被查出得了肺结核，在当地医院治疗6个月，准备停药，查痰却还是阳性。当地医生怀疑有耐药的可能，推荐到上级专科医院进一步排查。小张的母亲情绪激动，反复诉说： 小张母亲 为什么我的孩子治疗6个月了，痰还是阳性？医生说可能是耐药了，什么是耐药呀？为什么会耐药呢？  耐药结核病的定义和产生 细菌的耐药性 耐药性（drug resistance）是指微生物、寄生虫及肿瘤细胞等对于药物作用的耐受性，耐药性一旦产生，药物的化疗作用就明显下降。自从上个世纪抗生素广泛使用以来，细菌对抗生素的耐药的不断增长已经是全球范围内的普遍趋势。例如金黄色葡萄球菌耐青霉素的菌株已经从1946年的14%上升至目前的80%以上，耐青霉素的肺炎链球菌（引起肺炎的常见病原体）也达50%以上，有些细菌还表现为同时耐受多种抗菌药物，及多重耐药性，甚至有的细菌变异后产生对药物的依赖性，如痢疾志贺杆菌（引起痢疾的病原体）依赖链霉素株，离开链霉素则不能生长。细菌的耐药性给临床治疗带来很大的困难，是当今医学上的重要难题。 结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis, M.tb)同样也存在着严重的耐药问题。从使用抗结核药物治疗结核病开始，有关结核分枝杆菌耐药的问题就如影随形：链霉素原来曾是很重要的抗结核药物，但它的耐药率从最初的2%左右上升到了2008年的28.9%，因此我们现在抗结核治疗中很少再使用链霉素。再如1990年，我国结核分枝杆菌同时耐利福平和异烟肼的比率是1.0%，而到2008年，这个耐药率已达8.32%。作为耐药株流行指标而言，8.32%的耐药率已经远高于WHO规定的4%的严重流行标准。 WHO在《2021全球结核病报告》中指出，我国2020年估算的结核病新发患者数为84.2万（2019年83.3万），结核病发病率为59/10万（2019年58/10万），在30个结核病高负担国家中我国结核病发病数排第2位，仅低于印度（图1）。艾滋病病毒阴性的结核病死亡数估算为3万，结核病死亡率为2.1/10万。肺结核的报告发病数和报告死亡数在我国甲乙类传染病中分居第二位和第三位。耐药结核病的情况也不容乐观，2020年实验室确诊MDR/RR-TB 16343例，接受治疗13250例；Pre-XDR-TB或 XDR-TB 1185例，接受治疗947例。2018年开始接受二线治疗MDR/RR-TB病例的成功率仅为54%。  图1.2020年全球结核病病例数前八的国家 耐药结核病的定义 结核病作为一种全身性疾病，只要从身体里分离出耐药菌，都可以称之为耐药结核病。对于最常见的肺结核，其感染的结核菌经实验室证实同时对异烟肼和利福平耐药时称之为耐多药肺结核。除了耐多药结核，根据耐药程度不同结核病还被分为了单耐药、多耐药、耐多药、广泛耐药、利福平耐药结核病，根据WHO 2021年对耐药结核病定义的更新，分别介绍如下： 单耐药结核病 (mono-drug resistant tuberculosis, MR-TB) 结核病患者感染的M.tb经体外药物敏感试验(drug susceptibility testing，DST)证实仅对1种一线抗结核药物耐药。 多耐药结核病 (poly-drug resistant tuberculosis,PDR-TB) 结核病患者感染的M.tb经体外DST证实对1种以上一线抗结核药物耐药(但不包括同时对异烟肼和利福平耐药)。 耐多药结核病 (multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB) 结核病患者感染的M.tb经体外DST证实至少同时对异烟肼和利福平耐药。 准广泛耐药结核病 (pre-extensively drug resistant tuberculosis, Pre-XDR-TB) 由符合MDR/RR-TB定义、同时对任意氟喹诺酮类药物（左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星）耐药的M.tb菌株引起的结核病。 广泛耐药结核病 (extensively drug resistant tuberculosis, XDR-TB) 由符合MDR/RR-TB定义、同时对任意氟喹诺酮类药物以及至少一种其他的A组药物（贝达喹啉或利奈唑胺）耐药的M.tb菌株引起的结核病。 利福平耐药结核病(rifampicin-resistanttuberculosis, RR-TB) 结核病患者感染的M.tb经体外DST证实对利福平耐药。 从普通结核病到单耐药以及最终到广泛耐药结核病，治疗结核病能使用的抗结核药物将越来越少，也意味着结核病越来越难治。 耐药结核病的分类 根据耐药产生的时间可以分为原发耐药（primary drug resistance）和获得性耐药（acquired drug-resistance）。 原发耐药，是指从未接受抗结核治疗的患者对某种或某些抗结核药物发生耐药，这种通常和耐药细菌的传播有关，没有接受过抗结核药物治疗或抗结核药物治疗不足1个月就产生耐药都属于原发耐药。 获得性耐药，曾经称为继发耐药，是指抗结核治疗达到或超过1个月的患者发生的耐药，这主要和用药方案不合理，患者依从性差，药品质量差等原因有关。 耐药性产生的原因 遗传和变异是所有生物的共同生命特征，结核分枝杆菌同样如此。结核分枝杆菌在分裂繁殖过程中可以自发、独立地发生极少量的基因突变，出现对抗结核药物的耐药，这种频率通常很低，为10-8～10-6，这种天然具有的耐药性称为天然耐药性。由于自然突变发生的概率很低，因此异烟肼和利福平同时出现天然耐药的机会大约是10-14，对多种药物同时耐药几乎是不可能的。因此，虽然耐药结核病的产生有细菌学、临床、规划、患者管理等方面的原因，但本质是人为的药物筛选造成的结果。 考虑到结核分枝杆菌的自然突变率很低，因此，获得性耐药是耐药结核病产生的最初原因，而原发性耐药是患者直接被耐药结核分枝杆菌感染而导致的耐药,也就是说原发性耐药是由传播导致的。因为天然耐药菌株存在,当单用某种抗结核药物治疗时，只能杀灭对抗结核药物敏感的M.tb，而不能杀灭天然耐药的菌株，使其得以保留繁殖成为优势菌群，导致敏感结核病演变为耐药结核病，这就是获得性耐药的产生机制。 在我国，耐药结核病并不少见，细菌的耐药性是个全球普遍性问题，不仅仅是结核菌，其它的细菌也存在耐药性问题。耐药性的发生和药物的正确使用密切相关，因此使用抗生素必须要有严格的指征，并在医师的指导下使用，一旦使用不当导致细菌耐药，可能会导致治疗困难。 前文的小张可能是在治疗过程中产生了耐药，也有可能是感染结核病时就是耐药，无论什么原因，当务之急就是明确是否耐药和对什么药物耐药。 耐药结核病的发现与筛查 医生向小张和其母亲讲解了耐药结核病以及耐药产生的原因之后，告诉小张和他母亲：  医生 那么我们接下来要做药敏实验来确定是否真的耐药以及耐哪些药，从而为后面制定治疗方案做准备。 医生 另外还建议小张的母亲也做结核病筛查，因为小张痰菌阳性，而且咳嗽厉害，经常不戴口罩，您一直照顾小张，也没有采取任何防护措施，在这种情况下，被感染的几率还是比较大的。 小张母亲拒绝了医生的建议…… 小张母亲 小张刚查出来耐药，以后治疗肯定要花钱呢，我这时候再查出来耐药，我害怕，另外，也会被别人歧视，我既不咳嗽，又不发热，不会得结核病的，更不会耐药的。 她的想法对吗？ 可疑耐药者的筛查 耐药结核病尤其是MDR-TB患者的发现是耐药结核病防控工作的关键，更多地发现患者也是减少传播的有力措施。在资源和能力允许的情况下,应该尽最大可能发现耐药患者；如果不允许，应选择最有可能是MDR-TB的患者进行筛查。对所有涂阳患者进行MDR-TB筛查已成为许多国家的常规结核病控制策略。这种策略可以最大限度地发现MDR-TB患者,有利于快速消灭传染源，但这种策略需要占用的社会资源很多。我国是耐药结核病的高负担国家，2020年《中国结核病预防控制工作技术规范》特别指出，对所有病原学阳性的患者要进行耐药筛查。最有可能是MDR-TB的患者（也即MDR-TB的高危人群）主要包括以下五类： 1、复治失败或慢性排菌患者。 2、与MDR-TB患者有密切接触史的涂阳患者。 3、初治失败患者。 4、复发和返回等复治涂阳患者。 5、治疗2-3个月后痰涂片仍阳性的初治涂阳患者。 耐药结核病的筛查方法 对患者标本进行细菌学检查是目前诊断MDR-TB的唯一手段，目前在我国临床应用的结核分枝杆菌的药物敏感性试验（drug susceptibility test, DST）检测方法根据其原理主要有两种类型:药敏试验表型检测和药敏试验基因检测两种。 药敏试验表型检测（phenotypic testing culture based DST） 这种方法是建立在培养基础上的，如同我们种下一粒结核菌的种子看看它在土壤中能不能生长。通过对比观察M.tb在含药和不含药培养基中的生长情况来检测其耐药性，是目前耐药性检测的“金标准”，但绝大多数常用的表型DST需要M.tb纯培养物，而M.tb生长慢的特性决定了该方法花费时间较长，通常要数周到数月，而且可能因为生长不良或其他微生物污染而导致结果的不确定性。 药敏试验基因检测（genotypic testing based DST） 也被称为分子DST，已成为耐药结核病的确诊方法之一。这种方法是基于M.tb对抗结核药物耐药分子机制，通过分子生物学方法检测待测菌耐药基因突变以判断菌株耐药性的方法。常用的检测方法包括实时荧光定量 PCR技术、探针熔解曲线法、基因芯片技术、基因测序技术等。分子DST其最突出优势就是快速和简便。 以上两种方法各有优缺点：表型DST方法可确定M.tb对多种一、二线抗结核药物的敏感性，是临床诊断耐药和制定治疗方案的主要依据，虽然有不完善的地方,但却是DST的“金标准”。而敏感、快速的分子DST方法弥补了传统DST的不足（如耗时长、细菌学阴性），是DR-TB的早期诊断的有效手段。所以，我们通常会进行表型DST与分子DST的联合检测，做到优势互补，最后由临床专家做出最终判定并指导治疗。 耐药结核病患者的密切接触者需要做结核病的筛查，除了影像学检查和PPD试验外，对标本进行细菌学检查也是必不可少的。我国耐药结核病的筛查策略是对所有病原学阳性的患者均进行耐药筛查。既往无结核病病史，也没有服用过抗结核药的人，也可能会通过传染而患上耐药结核病，这提示我们，结核病的治疗不仅仅是个人的健康问题，同样也是个社会问题。因此，需要加强耐药结核病人的治疗和管理，以期减少对他人的传播，控制耐药肺结核。  文| 西安胸科医院 任斐 编辑| 杨清銮 审核| 阮巧玲  |
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