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导语 前列腺癌是全球男性的第二大常见癌症，一直以来亚洲被认为是前列腺癌低发地区，但近年来发病率和死亡率均呈现上升趋势。随着基因测序技术的发展，前列腺癌诊疗逐渐进入精准医学时代，特别是在患者分层和个性化治疗层面，然而专门针对亚洲人群的基因组研究和临床试验是偏少的。而在精准医学时代，总结出亚洲人群前列腺癌的个体化诊治方案显得越来越重要。 为了全面了解亚洲前列腺癌流行病学和基因组学特征、现阶段面临的挑战以及如何应对挑战以提升患者的生存获益，复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授、朱耀教授近期在《自然综述-泌尿学》（Nature Reviews Urology）杂志发表了题为“Epidemiology and genomics of prostate cancer in Asian men”的综述论文(IF：11)。文章提出由于流行病学和基因组特征存在地域之间的差异，未来需要加深对亚洲前列腺癌的认识，这样才能进一步促进前列腺癌早期预防、筛查和精准诊疗策略的发展。  亚洲和西方人群的前列腺癌流行病学特征存在明显差异 亚洲作为世界上最大的大陆，人口约占全球的60.4%，但全球仅有26.2%的新发病例和32.1%的死亡病例发生在亚洲（2020年GLOBOCAN数据）。在世界范围内，亚洲的年龄标准化（ASR）前列腺癌发病率和死亡率远低于全球比例最高的洲，但死亡率和发病率比值（MIR，反映生存和早期诊断的重要指标）却偏高。而不同洲之间，甚至在亚洲范围内不同国家之间这些指标也存在差异。 在发病率和死亡率趋势方面，亚洲国家目前缺乏高质量的发病和死亡登记数据，已有数据显示整体呈现上升趋势，但不同国家之前存在差异（图1），这可能与发展中国家及发达国家的PSA筛查、药物可及性相关。  图1. 部分亚洲国家和英美国家的前列腺癌发病率和死亡率年均百分比变化（AAPC） 在风险因素方面，虽然有很多研究评估了不同风险因素与前列腺癌发病率和死亡率的关系，但是大的有关于前列腺癌筛查史的前瞻性队列研究是缺乏的。二十世纪末二十一世纪初，中国的肥胖的增加与前列腺癌发病率的迅速增加呈正相关，但这一因果关系有待合适的流行病学研究证实。 在筛查方面，PSA筛查在亚洲国家并不常见，除日本外，所有亚洲国家的晚期疾病发病率都高于美国（图2）。由于没有全国范围内前列腺癌筛查，也没有专业保健协会推荐，韩国和新加坡三分之一的男性在诊断时已经发生转移，而在亚洲的发展中国家，这个比例甚至更高。  图2. 部分亚洲国家及英美国家的转移性前列腺癌患病率 在长期生存差异方面，根据全球癌症生存监测项目CONCORD的数据，1995年至2014年期间的13个亚洲国家中，有12个国家的前列腺癌5年生存率有所改善，由于经济发展程度不同，不同亚洲国家的提高速度存在差异。 亚洲前列腺癌基因组学特征 既往基因组学研究显示亚洲和西方国家的前列腺癌基因谱相似，但在核心基因变异频率以及突变类型方面可能有差异。 在基因组体系变异方面，基于既往多项研究显示，东亚男性前列腺癌患者中，ERG融合发生率仅为13%-22%，远低于欧美国家，同样非裔美国男性前列腺癌中ERG融合发生率也低于白人男性。这些数据进一步说明了前列腺癌发生的复杂性，并强调了不同种族男性之间需要进行更多的比较研究，以构建全面的基因组图。ETS融合阳性的患者更容易出现PTEN缺失，既往研究显示不同国家或者区域PTEN缺失发生率不同，中国或者东亚人群显著更低。功能上PTEN缺失可以激活PI3K-Akt-mTOR信号通路，可能从相应的靶向药物中获益。鉴于PTEN缺失在大多数亚洲人群中的低发生率，靶向药物试验的规划和招募需要慎重考虑。在亚洲确定PTEN缺失检测的特定人口统计学和临床亚组特征可能有助于确定可受益于靶向治疗的患者。此外，在ETS融合阴性的患者中，SPINK1、SPOP、CHD1是常见的变异基因，其中的CHD1缺失容易导致DNA损伤修复缺陷（DDR）。在原发和局限期前列腺癌患者中，中国男性CHD1突变的发生率更高。由于CHD1和DDR基因与PARP抑制响应相关，中国男性前列腺癌患者可用药靶点变异的高频性值得进一步验证。 FOXA1在AR介导的基因调控和信号传递中起关键作用。2020年一项研究发现41%的中国人群局限性前列腺癌样本中携带FOXA1突变，远高于以往TCGA美国队列中报道的局限性前列腺癌和转移性前列腺癌的发生率。但二者的突变谱有所差别，美国队列的突变覆盖整个编码序列，而中国队列中所有突变均发生在叉头域后介导DNA结合（如AR相互作用）的热点区域内。此外，一些研究还报道了中国前列腺癌PCDH9缺失（23%）、PLXNA1扩增（17%）等其他基因组改变及与预后的相关性。综上，在不同种族和民族的人群中研究基因组特征有助于我们理解前列腺癌的基因组多样性，并可促进新疗法在全球范围内的应用。 在SNP和胚系突变层面，SNP和胚系突变可用于预测前列腺癌风险，一些SNP也可指导靶向治疗。全基因组关联研究（GWAS）主要在欧洲裔男性中进行，亚洲男性仅占11%，而且亚洲人群有意义的SNP仍较少。值得注意的是GWAS并不能阐明易感基因位点与前列腺癌发展的生物学意义。研究发现亚洲DDR胚系突变率在转移性前列腺癌中与白人男性相似，但在局限性前列腺癌中高于白人患者。此外，HOXB13是NCCN指南推荐的另一个重要前列腺癌胚系检测基因，北欧人以G84E位点常见，而来自东亚人群的研究发现G135E、G132E突变，需要进一步在东亚男性中探讨特定的突变特征。值得注意的是日本人群中，超过一半的致病性变异是新发现的，在ClinVar（人类变异和表型的国际档案）中没有记录。由于缺乏数据，亚洲患者在基因变异分类中VUS的比率高于白人患者。因此，在临床实践中增加对亚洲患者的基因检测，不仅可改善患者护理，而且扩大了基因研究中可用数据的多样性。 在药物基因组学和睾酮层面，一些研究发现亚洲人的雄激素剥夺治疗（ADT）的疗效比北美患者更好。新发转移性前列腺癌患者的回顾研究表明，在美国亚裔男性的总生存期比白人、黑人和美洲土著男性要好。另一项跨太平洋地区的比较研究显示，日本前列腺癌患者经ADT治疗后前列腺癌特异性死亡率比美国患者降低48%。由于各种基因参与调控雄激素的合成、分布和运输途径，并调节ADT的作用（图3），各种关键基因（HSD3B1、SRD5A2、SLCO2B1、CYP19A1和CYP17A1）的种族差异分析可能有助于了解这种独特的前列腺癌生物学特征。需要更多比较研究阐明亚洲人和白人ADT反应的基因特征和潜在机制，有助于指导治疗决策。  图3 雄激素代谢网络和关键调控基因 总结和展望 上述流行病学和基因组特征强调了不同种族/地域之间的差异。因此，在亚洲国家中不能采取“一刀切”或“一边倒”的前列腺癌管理策略。在亚洲人群中增加基因组学研究和应用，将有助于加深对亚洲前列腺癌的认识，影响对于前列腺癌筛查、诊断和治疗。针对亚洲人群的药物基因组学、治疗效果和毒性效应的研究将改善对不同种族背景男性的治疗指导。未来，我们希望能在前列腺癌的筛查策略、基因组研究、人工智能等方面开展更多的研究，以提高我们对亚洲男性前列腺癌的认识，使更多的患者受益。 目前，燃石医学已开发出了适用前列腺癌的多种检测产品，涉及靶向用药检测，免疫治疗疗效相关分子标志物检测、肿瘤复发监控和肿瘤遗传检测。其中，燃石馥康®是首个专注同源重组修复通路基因的检测panel，是PARP抑制剂最佳伴随诊断产品。OncoScreen Plus® panel全面覆盖所有已上市/在研实体瘤靶向药物靶点以及免疫治疗相关疗效预测因子，能够全景展示肿瘤目前状态，为前列腺癌患者做到“精准诊疗一站式NGS检测”。 专家简介  叶定伟 复旦大学附属肿瘤医院副院长、泌尿肿瘤MDT首席专家 上海市泌尿肿瘤研究所所长 复旦大学前列腺肿瘤研究所所长 中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会（CACA-GU）主任委员 中国临床肿瘤学会（CSCO）前列腺癌专家委员会主任委员 中国临床肿瘤学会（CSCO）尿路上皮癌专家委员会副主任委员 中国临床肿瘤学会（CSCO）肾癌专家委员会副主任委员 中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会副主任委员 中国肿瘤医院泌尿肿瘤协作组（UCOG）主任委员 中国抗癌协会常务理事、中国临床肿瘤学会常务理事 中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会（CACA-GU）前列腺癌学组组长 NCCN肾癌诊治指南中国版编写组副组长 NCCN前列腺癌、肾癌、膀胱癌亚洲诊治共识专家委员会委员 晚期前列腺癌亚太共识专家委员会委员 上海市医师协会泌尿外科医师分会副会长 前上海市抗癌协会理事长，国科金二审专家 亚太前列腺癌学会（APPS）候任主任委员 亚太冷冻外科学会副会长等  朱耀 复旦大学附属肿瘤医院主任医师，博士生导师 复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科行政副主任 中国临床肿瘤学会前列腺癌专家委员会秘书长 上海市抗癌协会青年理事会副理事长 中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会精准学组副组长 2019年复旦大学青年五四奖章 2019年上海市卫健委青年五四奖章 2018年上海市“医苑新星”杰出青年医学人才 第七届复旦大学十大医务青年 第三批复旦大学卓学人才计划 2015年上海市青年科技启明星计划 Prostate Cancer and Prostatic Disease编委 国家自然科学基金评审专家 参考文献 Zhu, Y., Mo, M., Wei, Y. et al. Epidemiology and genomics of prostate cancer in Asian men. Nat Rev Urol (2021). https:///10.1038/s41585-021-00442-8 - 关于燃石医学 燃石医学（纳斯达克代码：BNR）成立于2014年，公司使命为“用科学守护生命之光”，专注于为肿瘤精准医疗提供具有临床价值的二代基因测序（NGS）。公司业务及研发方向主要覆盖：1）基于NGS的肿瘤患病人群检测，累计检测样本超过27万例，在中国拥有领先的市场份额；2）基于NGS的癌症早检，目前已经进入临床验证阶段。燃石医学于2018年7月获国家药品监督管理局（NMPA）颁发的中国肿瘤NGS检测试剂盒第一证，在体外诊断领域具有里程碑式意义。实验室获得广东省临检中心颁发的“高通量测序实验室”技术审核，以及美国CLIA和CAP实验室质量体系资质认证。公司将继续致力于开发创新可靠的NGS检测产品，推动肿瘤精准医疗领域的发展。- |
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来自： 刘得光3p6n6zqq > 《2021年》
