医学时事药闻 | 异癌同治理念的新实践！NRG1融合实体瘤即将迎来首款靶向药

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导语

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近期，FDA授予Zenocutuzumab （Zeno，MCLA-128） 快速通道审批资格，用于临床标准治疗后疾病进展的且携带NRG1基因融合的转移性实体瘤患者。NRG1融合或将成为继NTRK融合之后的第二类泛癌靶点，这也是肿瘤精准诊疗中异病同治理念的又一次实践。

● Zenocutuzumab疗效数据

基于NRG1融合在多癌种中的泛发性以及Zenocutuzumab针对这一靶点的Ⅰ/Ⅱ期eNRGy试验（NCT02912949）的阶段性结果，2021年1月8日，FDA授予Zenocutuzumab（Zeno，MCLA-128）快速通道资格，用于治疗携带NRG1融合的转移性实体瘤患者。

Zenocutuzumab的Ⅰ/Ⅱ期eNRGy试验中纳入的患者均为NRG1阳性的患者，共三组队列，分别为非小细胞肺癌，胰腺癌及其它实体瘤。在2019年AACR / NCI / EORTC上公布了前期研究结果。研究结果显示，Zenocutuzumab在胰腺癌患者中疗效优异，3名NRG1融合阳性的胰腺癌患者中2名在接受Zenocutuzumab治疗后肿瘤明显缩小：其中一例ATP1B1 - NRG1基因融合的患者在治疗第8周时肿瘤直径缩减了44％，在治疗5个月后缩减了54%。而另一例患者在治疗第6周时肿瘤直径缩减了22％。基于此结果，2020年7月，FDA已授予Zenorcutuzumab孤儿药资格用于治疗NRG1融合的胰腺癌患者。

除了胰腺癌患者，另外一位既往接受过6种治疗方案后病情仍进展的CD74-NRG1阳性NSCLC患者，经Zenocutuzumab治疗5个月后肿瘤直径缩减了41%，而且脑转移灶也得到了改善。相关其他癌种的具体数据官方宣布将于2021年第二季度公布。

● NRG1融合的致病机理及临床治疗策略

NRG1基因是表皮生长因子（EGF）配体家族的一员，编码神经调节蛋白 1（NeuReGulin 1，NRG1）。正常生理状况下，NRG1蛋白作为神经调节生长因子，主要与细胞表面的HER3和HER4受体结合，进而向细胞发出信号，从而执行正常的生物学功能。然而，NRG1基因框内融合可保留并激活NRG1蛋白的表皮生长因子样结构域，并使得HER3受体持续过度激活，从而使HER3进一步与HER2结合形成异二聚体，进而持续激活下游信号通路，导致细胞增殖或分化，并最终导致肿瘤的发生。

目前针对 NRG1 融合，主要有的两类潜在治疗策略：

一类是针对 HER2的小分子TKIs（Tyrosine Kinase Inhibitors，酪氨酸激酶抑制剂），例如比如阿法替尼，拉帕替尼，来那替尼，Tarloxitinib 等。

另一类是针对 HER2 或 HER3的大分子单抗药物或抗体偶联药物，例如针对 HER2的曲妥珠单抗，帕妥珠单抗，TDM1等；针对HER3的 Patritumab，Seribantumab，Lumretuzumab，Elgemtumab，GSK2849330，KTN3379，AV-203等。而此次FDA加速审批的Zenocutuzumab是一种双特异性抗体，通过与HER2和HER3受体结合，从而阻断NRG1融合蛋白对HER3的激活作用，并抑制HER3与HER2结合形成异二聚体，因此对于NRG1基因融合的患者效果显著。

图1：NRG1融合致病机理及潜在治疗策略

而在临床实践中，也不断涌现出大量通过靶向HER2/HER3治疗NRG1融合的经典案例，相关治疗药物包括阿法替尼、GSK2849330、Lumretuzumab+厄洛替尼等，这些案例中大部分患者临床获益均较理想。

图2：部分已报道的NRG1融合案例的临床治疗

● NRG1融合检出率及分子特征

NRG1基因融合在实体瘤中的发生频率不高，属于罕见变异。美国乔治城大学伦巴狄综合癌症中心对21,858例肿瘤样本进行分析，发现41例样本存在NRG1基因融合，总体检出率为（0.2%），其中检出率排名前三的癌种分别为胆囊癌（0.5%），胰腺导管癌（0.5%），肾细胞癌（0.5%）。值得注意的是，某些癌症亚型可能具有更高的NRG1基因融合发生率。比如在整体NSCLC中，NRG1融合检出率为0.3%，但肺浸润性粘液腺癌（IMA）中，该融合变异的发生频率高达 6.79%。燃石医学内部数据库显示，在实体瘤中NRG1融合的检出率约为0.1%，其中在前列腺癌中的检出率较高为0.54%，其次乳腺癌和肺癌中均约0.15%。

图3：各癌种中NRG1融合检出率

而在融合伴侣方面，CD74是最常见的上游融合伴侣，其他融合伴侣包括 SDC4、SLC3A2、TNC、MDK、ATP1B1、DIP2B、RBPMS、MRPL13、ROCK1、DPYSL2 和 PARP8等。

图4：NRG1的融合伴侣

值得关注的是，研究显示NRG1融合一般与EGFR、ALK和ROS1等驱动基因互斥，这也表明了NRG1融合作为强驱动变异从而促进肿瘤的发生发展。另外，研究还表明TP53突变是其最常见的伴发突变。

图5：NRG1融合患者分子特征

燃石为NRG1融合检出匹配最佳技术支持

相比于传统融合基因检测技术检测方法，二代基因测序（NGS）具有高通量、高灵敏度的特点，能够同步检测多个基因、不同基因变异形式及未知突变，尤其对于平行检测和鉴别有可及药物的罕见驱动基因变异，具有明显的优势。

目前各大临床指南均对二代测序（NGS）检测DNA在融合基因检测的临床价值给与肯定。但是DNA对于融合的检测往往会因为探针断点的覆盖局限性，导致一些特殊断点的融合被漏检，同时DNA层面的融合基因是否会具有功能学意义也不能明确。而通过直接检测融合产物，既可以避免因为探针覆盖问题导致的漏检，也可以明确融合产物是否具有功能学意义。因此RNA检测（RNA-seq）对融合变异更灵敏更直接，同时具有验证功能，已经被多个肿瘤指南/共识推荐用于融合基因的检测。

图6：不同技术手段检测性能比对

燃石医学基于全球领先的NGS检测技术，已上市了实体瘤患者DNA+RNA双检测产品OncoScreen Mate。OncoScreen Mate融二为一，DNA+RNA同时提取，结合双端UMI矫正，做到基因全长均匀扩增，并结合燃石自主研发的融合算法markSV，增强基因融合类突变的检测灵敏度。该产品为筛选NRG1融合变异的患者提供了有力的检测手段，为更多患者带来临床获益。

参考文献：

1.https://www./view/fda-grants-orphan-drug-designation-to-zenocutuzumab-as-treatment-of-pancreatic-cancer

2.https://ir./news-releases/news-release-details/merus-granted-fda-fast-track-designation-zenocutuzumab-treatment

3.ClinicalTrivials.gov Identifier:NCT02912949

4.REFERENCES: Schram AM et al., Nat Rev Clin Oncol. 2017 Dec;14(12):735-748.;

5.Heyer EE et al.. Nature Communications volume 10, Article number:1388 (2019);

6.Russo A et al., Precis Cancer Med. Vol 3 (June 2020);

7.Mertens F et al., Nat Rev Cancer. 2015 Jun;15(6):371-81;

8.Annals of Oncology 2020 Dec;31(12):1693-1703.

9.Clin Cancer Res. 2019 Aug 15;25(16):4966-4972.

关于燃石医学

燃石医学（纳斯达克代码：BNR）成立于2014年，公司使命为“用科学守护生命之光”，专注于为肿瘤精准医疗提供具有临床价值的二代基因测序（NGS）。公司业务及研发方向主要覆盖：1）基于NGS的肿瘤患病人群检测，累计检测样本超过27万例，在中国拥有领先的市场份额；2）基于NGS的癌症早检，目前已经进入临床验证阶段。燃石医学于2018年7月获国家药品监督管理局（NMPA）颁发的中国肿瘤NGS检测试剂盒第一证，在体外诊断领域具有里程碑式意义。位于中国广州的实验室通过广东省临检中心颁发的“高通量测序实验室”技术审核，获得美国CLIA和CAP实验室质量体系资质认证；位于美国加利福尼亚州的实验室也已获得CLIA和CAP实验室质量体系资质认证。公司将继续致力于开发创新可靠的NGS检测产品，推动肿瘤精准医疗领域的发展。