医学时事要闻 | 中国首创！MET抑制剂赛沃替尼获国家药监局批准上市

导语

据国家药监局6月23日消息，国家药品监督管理局通过优先审评审批程序附条件批准和记黄埔医药（上海）有限公司申报的1类创新药赛沃替尼片（商品名：沃瑞沙/ORPATHYS）上市。该药为我国拥有自主知识产权的创新药，用于含铂化疗后疾病进展或不耐受标准含铂化疗的、具有间质-上皮转化因子（MET）14号外显子跳变（跳读突变）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。

赛沃替尼（Savolitinib）可选择性抑制MET激酶的磷酸化，对携带MET 14号外显子跳变的肿瘤细胞增殖有明显的抑制作用。为我国首个获批的特异性靶向MET激酶的小分子抑制剂，其上市为具有MET 14号外显子跳变的晚期非小细胞肺癌患者提供了新的治疗选择。

图片来源：NMPA官网 ^[1]

赛沃替尼（Savolitinib）的疗效数据

此次新药上市申请，基于一项开放标签的II期注册研究数据支持。该研究在中国32家医院开展，共有70例具有MET 14号外显子跳变的患者入组，并接受赛沃替尼治疗，中位随访时间为17.6个月。研究结果显示：在MET 14号外显子跳变阳性的肺肉瘤样癌及其他病理类型NSCLC患者中，赛沃替尼显示出令人鼓舞的客观缓解率（Objective Response Rate, ORR），具有良好的有效性及安全性；而且无论病理亚型和既往治疗如何，都观察到了相似的肿瘤缓解^[2]。

图1病理亚型和既往治疗情况等不同维度展示赛沃替尼疗效

在肿瘤可评估的61例患者中，客观缓解率为49.2%，对治疗有反应的患者均为部分缓解；疾病控制率（Disease Control Rate，DCR）为93.4%，中位治疗起效时间为1.4个月，中位缓解持续时间（Duration of Response，DoR）为8.3个月。

在所有70例患者中，客观缓解率为42.9%，疾病控制率为82.9%，中位治疗起效时间时间为1.4个月，中位缓解持续时间为8.3个月，其中7例患者（10%）缓解持续时间至少达到了12个月。患者中位无进展生存期（Progression-Free Survival，PFS）为6.8个月，6个月和12个月的无进展生存率分别为52%和31.9%。中位总生存期（Overall Survival，OS）为12.5个月^[3]。

图2 赛沃替尼疗效数据

图3 患者目标病灶距离研究基线的最佳变化

图4 患者治疗时间以及最佳应答泳道图

MET 14号外显子跳变的致病机理和临床治疗策略

在中国，每年新增肺癌病例超过77.4万例，占全球肺癌新增病例的37%，其中约80%~85%的肺癌属于NSCLC。NSCLC是一种复杂的疾病，有许多不同的潜在基因突变驱动肿瘤的形成和发生发展。据估计，约2%~3%的NSCLC患者会发生MET 14号外显子跳变，伴有此类突变的患者预后普遍较差。在中国，每年约新增12000至20000例MET 14外显子跳变的NSCLC病例。

MET基因，全名间质上皮转化因子，其编码合成的蛋白c-MET是可以与肝细胞生长因子（HGF）结合的一种受体酪氨酸激酶。HGF是目前发现的c-MET的唯一配体，主要表达于间质细胞，也可表达于肿瘤细胞，通过自分泌机制发挥作用。HGF与c-MET的 Sema 域结合使c-MET发生二聚化激活，进而磷酸化多种下游蛋白的酪氨酸残基，激活众多下游信号通路，如PI3K-Akt、Ras-MAPK、STAT 和 Wnt/β-catenin 等，从而产生促细胞增殖、细胞生长、细胞迁移、侵袭血管及血管生成等效应，在组织正常发育和肿瘤进展中发挥关键作用。c-MET 通路正常表达时促进组织的分化与修复，当调节异常时则促进肿瘤细胞的增殖与转移^[4-5]。

图5 MET蛋白结构及HGF/MET通路

MET 14号外显子跳变是c-MET通路异常激活的主要原因之一，MET 14 号外显子编码的近膜结构域是MET的关键负性调控区，这一区域包含一段半胱天冬酶裂解序列（ESVD1002）和一个E3泛素连接酶c-CbI酪氨酸结合位点（Y1003）。而MET 14号外显子跳变可导致MET基因转录后前体mRNA的剪接过程中14号外显子随其两端的内含子一同被剪接切，从而产生缺少MET 14号外显子的成熟mRNA，通过核糖体翻译产生缺少近膜结构域的47个氨基酸序列的c-MET蛋白，即和c-Cbl结合位点缺失的截短型 MET 受体，使得c-Cbl无法结合c-MET蛋白，导致c-MET蛋白的泛素化和蛋白降解受限，增加c-MET蛋白的稳定性，引起MET下游信号的持续激活，最终成为致癌因子，导致肿瘤发生 ^[6-7]。

图6 MET 14 号外显子跳跃突变的发生机制示意图

图7 MET 14 号外显子周围剪接位点的突变类型

曾有研究对414 例经手术切除的EGFR/KRAS/ALK/ROS1阴性（四阴性）的 NSCLC 标本利用NGS进行了MET 14号外显子跳变的检测，发现这类患者中有13例（3.1%）携带MET 14号外显子跳变。这类患者如果作为驱动基因野生型来治疗，经典化疗效果非常有限，PD-1/PD-L1免疫治疗也并不理想^[8]。

目前针对MET 14号外显子跳变的靶向治疗，依据HGF/c-MET信号通路中作用位点的不同，可将靶向治疗药物分为抗HGF单克隆抗体、抗c-MET单克隆抗体和小分子抑制剂 3 类。抗HGF单克隆抗体、抗c-MET单克隆抗体分别与HGF和c-MET结合，从而阻止 HGF与c-MET的结合及受体磷酸化，阻止信号传导；小分子抑制剂主要指c-MET酪氨酸激酶抑制剂，作用于膜内激酶域，从而阻止蛋白磷酸化，阻断信号传导。其中酪氨酸激酶抑制剂又可分为选择性和泛靶点两类，选择性抑制剂主要作用于c-MET，泛靶点抑制剂可作用于包括c-MET在内的多种酪氨酸激酶受体。2020年以来，MET抑制剂迎来爆发，日本和美国先后批准2个MET抑制剂上市，均用于治疗携带MET 14号外显子跳变的非小细胞肺癌：2020年3月25日，日本厚生劳动省（MHLW）批准全球首个MET抑制剂Tepotinib上市（德国默克）。2020年5月6日，美国FDA加速批准诺华制药研发的MET抑制剂Capmatinib（卡马替尼）上市。目前，这两款药物目前都未在中国获批上市，国产靶向药赛沃替尼的上市，填补了这一空白，让国内患者有药可用。

燃石为融合/剪切突变检测提供最佳技术平台

相比于传统融合基因检测技术检测方法，二代基因测序（NGS）具有高通量、高灵敏度的特点，能够同步检测多个基因、不同基因变异形式及未知突变，尤其对于平行检测和鉴别有可及药物的罕见驱动基因变异，具有明显的优势。目前各大临床指南均对二代测序（NGS）检测DNA在融合/剪切突变检测的临床价值给与肯定。但是DNA对于融合/剪切突变检测往往会因为探针断点的覆盖局限性，导致一些特殊断点的融合/剪切突变被漏检。而通过直接检测融合产物，既可以避免因为探针覆盖问题导致的漏检，也可以明确融合产物是否具有功能学意义。因此，在融合/剪切突变检测方面，RNA-seq则拥有着得天独厚的优势：①融合/剪切突变直接检测RNA，可避免由于DNA-seq无法覆盖内含子导致的漏检；②融合/剪切突变往往有RNA或蛋白产物表达，RNA-Seq可验证融合是否有表达，更接近功能检测。RNA-seq因其更灵敏更直接的检测性能，已经被多个肿瘤指南/共识推荐用于融合基因的检测。

图8 NCCN指南对建议的融合检测方式

燃石医学基于全球领先的NGS检测技术，已上市了实体瘤患者DNA+RNA双检测产品OncoScreen Mate。OncoScreen Mate融二为一，DNA+RNA同时提取，结合双端UMI矫正，做到基因全长均匀扩增，并结合燃石自主研发的融合算法markSV，增强基因融合类突变的检测灵敏度。与此同时，该产品也为筛选融合/剪切突变的患者提供了有力的检测手段，为更多患者带来临床获益。

参考文献：

[1] https://www.nmpa.gov.cn/yaowen/ypjgyw/20210623094324131.html

[2] 2020 ASCO abstract 9519

[3] Shun Lu, et al., (2021). Once-daily savolitinib in Chinese patients with pulmonary sarcomatoid carcinomas and other non-small-cell lung cancers harbouring MET exon 14 skipping alterations: a multicentre, single-arm, open-label, phase 2 study. DOI: https:///10.1016/S2213-2600(21)00084-9

[4] Curr Treat Options Oncol. 2020 Apr 18;21(4):33

[5] J Hematol Oncol. 2019 Jun 21;12(1):63

[6] J Clin Oncol. 2016 Mar 10;34(8):879-81

[7] J Natl Cancer Inst. 2017 May 1;109(5)

[8] Clin Lung Cancer. 2019 Jan;20(1):e123-e132.

关于燃石医学

燃石医学（纳斯达克代码：BNR）成立于2014年，公司使命为“用科学守护生命之光”，专注于为肿瘤精准医疗提供具有临床价值的二代基因测序（NGS）。公司业务及研发方向主要覆盖：1）基于NGS的肿瘤患病人群检测，累计检测样本超过27万例，在中国拥有领先的市场份额；2）基于NGS的癌症早检，目前已经进入临床验证阶段。燃石医学于2018年7月获国家药品监督管理局（NMPA）颁发的中国肿瘤NGS检测试剂盒第一证，在体外诊断领域具有里程碑式意义。位于中国广州的实验室通过广东省临检中心颁发的“高通量测序实验室”技术审核，获得美国CLIA和CAP实验室质量体系资质认证；位于美国加利福尼亚州的实验室也已获得CLIA和CAP实验室质量体系资质认证。公司将继续致力于开发创新可靠的NGS检测产品，推动肿瘤精准医疗领域的发展。