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河北衡水哈励逊国际和平医院重症医学科 郑喜文 译，王金荣 校 重症行者翻译组 摘要 研究背景： 急性代谢性酸中毒(acute metabolic acidosis，aMA)病因多种多样，后果可能危及生命。本文目的是从临床医生的角度总结aMA的原因及其管理情况。 研究概括： 在PubMed使用以下检索词进行系统检索，“acute metabolic acidosis,” “lactic acidosis,” “metformin” AND “acidosis,” “unbalanced solutions” AND “acidosis,” “bicarbonate” AND “acidosis” AND “outcome,” “acute metabolic acidosis” AND “management,” and“acute metabolic acidosis” AND “renal replacement therapy (RRT)/dialysis.”。以上检索词完全没有考虑糖尿病酮症酸中毒。乳酸酸中毒是由多种情况引起的，无论是否有全身缺氧。二甲双胍相关的aMA发生率实际上很低。非平衡盐溶液可诱发高氯性代谢性酸中毒。后者可能潜在使肾功能恶化。然而，目前缺少即时数据。最近，有研究证实，即使是针对较高的pH值（PH＞7.3），碳酸氢盐也可以改善危重病人临床情况。由于碳酸氢盐治疗可引起严重副作用，控制aMA的新疗法正在开发中。 关键信息： 各种疾病的并发症中，aMA经常发生且潜在危及生命。即使不存在全身缺氧，乳酸酸中毒也可能发生。二甲双胍相关aMA发生率相对较低。非平衡盐溶液诱发高氯性代谢性酸中毒，极有可能导致危重病人肾功能恶化。尽管碳酸氢盐增加体内二氧化碳产生，加重细胞内酸中毒，但可以改善危重病人肾功能。 引言 代谢性酸中毒是临床医学中常见的酸碱平衡紊乱。对于“急性”代谢性酸中毒(aMA)尚无精确定义。尽管如此，如果酸中毒或二氧化碳潴留在几分钟到几天内演变，还是可以定义为“急性”的。因为许多疾病/情况都能诱发aMA，所以缺乏准确的流行病学数据。不受控制的糖尿病、严重的低灌注(休克)、脓毒症伴或不伴休克、摄入某些类型的药物、以及一些不常见原因均会导致代谢性酸中毒。当碳酸氢盐净损失后，也会导致aMA。例如炎症性肠道疾病和应用碳酸酐酶抑制剂后，出现aMA。近年来，非平衡盐溶液诱导高氯性代谢性酸中毒的说法广受争议，但这种说法已经部分得到证实。 aMA对于生命的威胁，取决于它的严重程度和发病情况。蛋白质代谢和肾脏排泄功能紊乱会导致慢性代谢性酸中毒。aMA可诱发血流动力学不稳定和高钾血症。此外，非平衡盐溶液导致的高氯性代谢性酸中毒，与急性肾损伤(AKI)风险增加有关。需要强调的是，到目前为止还没有发现任何因果关系。然而，对于预防aMA来说，针对病因的治疗是首选预防措施。然而，在世界各地的医院，补碱成为首要的治疗措施，特别是在ICU。最近，一项前瞻性试验评估了以可控方式接受补碱治疗的危重病人的预后参数。在此之前，补碱是否能改善预后几乎是不为人知的。本文旨在总结各种类型酸中毒的病因、病理生理学和治疗方法：(1)乳酸性酸中毒，包括二甲双胍相关性酸中毒；(2)非平衡盐溶液复苏后的aMA，本文章中没有讨论酮症酸中毒。最后阐述补碱治疗aMA。 定义和病理生理学 如果细胞外氢离子浓度增加不是由二氧化碳潴留造成的（PH值和血中碳酸氢盐浓度降低），就会发生代谢性酸中毒。正如引言中所述，缺乏“急性”的明确定义。两个代谢性酸中毒的产生机制：器官中酸的净积累和碳酸氢盐净丢失。有机酸的积累可能是由于内源性生产过剩，外源性摄入过多，或排泄功能受损。相应的疾病会产生相应的酸/阴离子，例如糖尿病酮症酸中毒会产生乙酰乙酸和-β-羟丁酸，休克/脓毒症会产生乳酸，摄入甲醇后会产生甲酸。碳酸氢盐的净损失可能发生在影响上消化道的疾病，其次是对含有碳酸氢盐的分泌物再吸收功能受损，例如胰液。另一个较少见原因是肾小管重吸收碳酸氢盐减少。典型见于2型肾小管酸中毒和乙酰唑胺治疗。乙酰唑胺抑制碳酸酐酶活性，碳酸酐酶对于碳酸氢盐在肾小管中的重吸收是必须的。碳酸氢盐的损失导致碳酸氢盐新合成增加，碳酸氢盐增加也会增加氢离子的产生。如果代谢性酸中毒是由于各个器官代谢异常导致的，可以诊断为高阴离子间隙MA，如果是由于碳酸氢盐损失导致的酸血症，可诊断为正常阴离子间隙MA。 非二甲双胍相关乳酸酸中毒 乳酸根是乳酸的阴离子，有两种对映异构体存在，L-乳酸和D-乳酸。在大多数情况下，乳酸酸中毒是由于L-乳酸积累。L-乳酸酸中毒有两种类型，并存在明显区别：A型，乳酸积累是由缺氧引起，B型，不一定存在组织缺氧。最近，Kamel等人提出了关于这种特殊酸碱代谢紊乱的新概念。L-乳酸酸中毒要么是乳酸产生过多，要么乳酸排泄受损。尽管这两种机制可以同时发生，但后者发生的频率较低。Kamel等人在文章中详细描述了乳酸酸中毒的分子机制和代谢情况。因此，我们略去讨论生化过程，只在必要时才会提及。我们对两种类型酸中毒机制没有倾向性(A/B类型vs.生产过剩/排泄障碍)。然而，对于乳酸酸中毒最重要的类型，我们将简要回顾。 休克时组织缺氧 心源性休克、低血容量休克和各种各样的感染性休克的特征是一过性或持续性组织/器官灌注不足。随后，所谓的总氧或全身氧输送能力下降。在线粒体内膜上，氧是接受电子的关键所需。较低的电子接受度抑制跨膜质子转移，最终导致三磷酸腺苷(ATP)合成减少。无氧糖酵解可以部分补偿ATP的减少。最终的代谢产物丙酮酸最后转变为乳酸。血清L-乳酸是危重病人死亡的预测因子，尤其是在脓毒症患者。应尽可能降低脓毒症患者血清乳酸水平，尽管确切目标水平仍然是个争议问题。 脓毒症 脓毒症乳酸酸中毒可能部分是由于灌注不足全身缺氧所致。此外，即使血流动力学参数已经优化，脓毒症患者仍可出现局部缺氧。局部缺氧主要由微血管或内皮细胞功能障碍引起，导致局部血流分布不平衡，线粒体供氧效率低下。脓毒症微血管病变进一步加重活化凝血和炎症细胞的内皮粘附。最近，Kamel等人列举了脓毒症患者中独立于组织缺氧的乳酸生产过剩的其他机制。 恶性肿瘤 血液病和实体恶性肿瘤可引起L-乳酸酸中毒。酸碱代谢紊乱主要是由于恶性细胞产酸过多。事实上，细胞产生乳酸并不需要缺氧。大约100年前的研究表明，即使有充足的氧气，肿瘤细胞也会消耗葡萄糖并产生乳酸。然而，肿瘤扩散造成的局部缺氧会导致永久产酸。 肌肉过度活跃 在癫痫和重度哮喘的患者中，L-乳酸水平经常升高。过度的肌肉收缩通过增加局部丙酮酸和乳酸的产生，从而增加局部ATP的产生。 物质相关乳酸酸中毒（非二甲双胍导致的乳酸酸中毒） 乳酸酸中毒可由某些物质的缺乏或积累引起，前者典型见于硫胺素（维生素B1）和吡哆醇（维生素B6）缺乏。后者见于严重的乙醇和甲醇中毒，以及接受抗逆转录病毒药物、利奈唑胺或丙泊酚治疗的患者。与L-乳酸酸中毒相反，D-乳酸酸中毒发生频率较低。D-乳酸由肠道某些类型细菌产生。在文献中，这种特殊类型的aMA被定义为“未鉴别阴离子间隙的代谢性酸中毒”。当没有明确导致代谢性酸中毒的共同原因时，则考虑诊断为高阴离子间隙aMA。由于D-乳酸已被证明会迅速降解，所以诊断相对困难。 二甲双胍相关酸中毒 二甲双胍确定为治疗2型糖尿病的首选药物。该药通过抑制肝脏糖异生降低全身葡萄糖浓度。此外，二甲双胍增加胰岛素敏感性，刺激外周葡萄糖的利用。糖异生过程中，在丙酮酸羧化酶的作用下，丙酮酸进一步代谢。二甲双胍降低该酶的活性，从而增加丙酮酸向乳酸转化。该药物还使线粒体中的氧化磷酸化解耦联。 最近几年，二甲双胍引起的乳酸酸中毒风险很可能被高估了。据报道，每年每1000名患者中发生酸中毒为0.03-0.06例。然而，在以下情况中，发生率会显著增加：全身缺氧(无氧糖酵解刺激)、肝功能不全(糖异生减少)和/或肾脏排泄功能受损(减少二甲双胍排泄)。最近，Rajasurya等人提出了治疗该综合征的临床方法。在没有其他明确的原因可以解释酸中毒，或全身二甲双胍水平提示该药有致病时，可以认为是二甲双胍导致的乳酸酸中毒。 非平衡盐溶液导致乳酸酸中毒 晶体液诱导的aMA是基于以下病理生理学考虑。氯化物和碳酸氢盐分布在细胞内外动态平衡。根据保持细胞外液电中性的必要性，每净增加一个阴离子都会调节另一个阴离子的可用性。细胞外液氯离子增加，导致肾小球滤过和肾小管排泄碳酸氢盐增加，并减少氢离子净排泄。因此，高氯性代谢性酸中毒最初出现时，阴离子间隙保持不变。 0.9%生理盐水中的氯含量高于人体细胞外的正常范围(154 vs. 95 mmol/L)。这些电解质溶液能诱导aMA的事实争议了很多年。早些时候(2012年)动物实验表明，非平衡盐溶液(含氯)可能对肾功能有不利影响。同时，这一概念也在一定程度上得到了临床证实。然而，目前前瞻性和随机试验很少。2012年，Yunos等人发表了一项前瞻性、开放标签的分期试验。在6个月的对照期，ICU患者以自由的方式接受晶体液(非平衡和平衡溶液)。在干预阶段，只有在有专家诊断的情况下才使用非平衡盐溶液治疗。第2阶段，AKI的发生率显著降低，这也表明含氯溶液会产生不利影响。 Shaw等人发表了一项回顾性队列研究，研究数据来自于Premier Perspective Comparative数据库。研究对象约有32000人。给予生理盐水后几乎所有结局变量趋于恶化，包括死亡率、术后感染率和AKI发生率。ICU脓毒症患者的另一项回顾性队列研究，在53448名受试者中，有3396人接受了平衡液体治疗。接受平衡液治疗的受试者表现出更好的生存率，但AKI发生率在“平衡”组和“不平衡”组之间没有差异。2014年一项回顾性试验研究，报道了类似观察结果。然而2017年的SALT随机试验中，没有证据表明平衡盐溶液可降低AKI发生率或肾替代治疗(RRT)。然而2018年更新的指南建议，为预防重症患者急性肾损伤，支持使用平衡盐溶液。表1总结了aMA的病因。   包含碳酸氢盐的aMA管理 aMA管理需要控制各个病因：血流动力学稳定，包括液体治疗，心源性休克、低血容量休克或感染性休克使用血管加压药物，某些类型的酸中毒必要时应用肾脏替代治疗，以及根据病因采取的其他措施。关于脓毒症和脓毒症休克的治疗，当前指南给出了明确建议。 然而，对于病因的治疗往往不能迅速纠正严重的pH值异常。在许多患者中，必须采取额外措施来预防酸血症造成的血流动力学异常和心律失常。因此，碱治疗在世界各地医院里广泛应用。在详细回顾碳酸氢盐治疗的形式和结果之前，我们想讨论一些鲜为人知的控制aMA的手段。 首先，RRT已经在乳酸酸中毒相关严重病例中成功启用。Moioli等人报道在16名接受透析的受试者中，RRT在控制aMA方面比单独缓冲疗法更有效。Kinoshita等人也报道，在这种情况下RRT治疗的可行性和有效性。2015年，中毒体外治疗工作组评估了175篇关于二甲双胍相关酸中毒使用RRT治疗的报道。尽管数据来自于迄今已发表的病例报告，但在aMA治疗中RRT “似乎是可尝试的”。 另一种鲜为人知的治疗方法是使用丙酮酸。其背后机制是该物质激活丙酮酸脱氢酶(PDH)，同时，丙酮酸作为PDH底物，在缺氧条件下PDH活性降低，丙酮酸向乳酸转化增强。PDH激活增强丙酮酸转化为乙酰CoA的能力。最初，丙酮酸的抗酸作用仅在动物模型中显示(猪和大鼠)。Hu等人的研究表明，与含乳酸的林格液进行比较，含丙酮酸的林格液对大鼠血液损失相关的aMA有较好作用。然而，目前缺乏大量的临床数据。进一步阅读Wang等人的文章，文中还提及其他缓冲物质，如氨丁三醇（THAM）和亚精胺，以及NHE1抑制剂的药理学作用。 碳酸氢盐代谢成二氧化碳(CO2)和水，这个过程消耗氢离子。虽然pH值和血清碳酸氢盐水平随后升高，但有几个问题是不可避免的。首先，CO2产量增加需要通气代偿。其次，碳酸氢盐通过将二氧化碳转移到细胞内，会降低细胞内PH值。最后，输注碳酸氢盐被证明甚至能提高全身乳酸水平。多年来，目前还不清楚碳酸氢盐是否真的能改善临床相关结局。2018年Jaber等人发表了多中心、开放标签、随机对照Ⅲ期临床试验，共有26个ICU参与，纳入标准为:入住ICU 持续48小时；年龄≥18岁；pH≤7.2，血清碳酸氢盐≤20 mmol/L；SOFA评分≥4分；血清乳酸≥2mmol/L。治疗组给予2%的碳酸氢盐，每日4次以上，目标pH＞7.3。主要终点是28天死亡率和第7天一个或多个器官衰竭。对照组纳入132例，治疗组179例。两组总生存率无显著差异(p = 0.09)。尽管如此，AKI患者使用缓冲液治疗后生存率较高(p = 0.028)。此外，一旦诊断为AKI，给予碳酸氢盐降低了接受RRT的可能性(p＜0.0001)。令人印象深刻地是，碳酸氢盐治疗aMA有实质性的临床效益，特别是AKI患者。需要指出的是，目标pH值定义为≥7.3。 结论 aMA是一种常见、各种情况下发生的潜在威胁生命的并发症。即使在没有全身性缺氧的情况下，乳酸酸中毒也可能发生。二甲双胍相关酸中毒的发病率相对较低。非平衡电解质溶液引起高氯性aMA，极有可能使危重病人的肾脏预后恶化。尽管碳酸氢盐增加细胞内二氧化碳的产生，进而导致细胞内酸中毒，但可以改善危重症患者肾脏预后。 |
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